我國抗菌中藥的研發投入和專利成果分析

袁月梅，姚美村，白麗紅

(中山大學藥學院，廣東 廣州 510006)

1 抗菌中藥研發的必要性

抗生素的出現使許多細菌感染性疾病得到了有效治療，其在近代維護人類健康上起的作用毋庸置疑。但由于抗生素使用過程中常出現使用率高、療程過長、頻繁更換、盲目選用、多種聯合等多種不合理的情況，導致多重耐藥的問題及耐藥菌株不斷出現，可供臨床選擇的抗生素越來越局限[1]。

20世紀40年代至60年代，是抗生素研發的黃金時代，大多數抗生素都是在黃金時代被發現的。經過半個多世紀的研究和開發，這種資源已逐漸枯竭。現今，西藥新藥的開發因存在著長期循環、過度投入、新化合物在化療藥物開發中逐漸少被發現以及高風險等問題而變得越來越困難[2]。

天然藥物具有確切療效，毒副作用小等優點，發展潛力巨大，引起了全世界制藥公司的關注。中藥作為我國的最珍貴、最有價值的資源之一，因其“多成分、多靶點”特點，具有不易產生耐藥性，且能逆轉細菌耐藥等優點，在傳染病的治療方面有著悠久的歷史。早在20世紀50年代科研人員開始了中藥抑菌作用和成分的研究，發現了很多具有抗菌作用的中藥[3]。多數抗菌抑菌活性、成分、機制等的實驗研究也證實中藥不僅有抗菌作用，而且還具有延緩、消除細菌耐藥性的作用[4-5]。因此獲得中藥和中藥單體的抗菌活性成分或單體，尋找新的抗感染途徑，提供更優化、更經濟的選擇將成為中藥抗感染方向研究的重點。

2 國家對抗菌中藥的投入狀況

國家近幾年先后出臺一系列政策支持中醫藥的發展。2016年，中華人民共和國中央人民政府發布《中醫藥發展“十三五”規劃》文件，2018年國家政府工作報告中把中醫藥發展列為國家戰略，2019年全國中醫藥大會上習近平總書記對中醫藥工作作出重要指示，強調要傳承精華守正創新，為建設健康中國貢獻力量。這標志著中醫藥事業發展迎來新的戰略機遇期。

為調研國家對抗菌中藥研究的支持力度，總結我國科研人員在抗菌中藥方面的研究情況，我們通過國家自然科學基金的共享服務網絡系統以“抗菌中藥”為關鍵詞進行檢索，得到259條項目結果。其研究期限從2003年至2019年不等，跨度達17年，對這些研究項目進行分析，得到了如下結果：

①從項目的研究內容來看，大部分是以抗菌中藥的作用機制為研究目標，少部分是對藥物的體內活性、代謝過程等進行研究；這些項目或以某一方劑或以中藥當中某一抑菌活性成分為研究對象，各不相同。

②國家對這些項目的資助經費從8萬元至300萬元不等，總計約為1.185 3億元。其中，不超過20萬元(包括20萬元)的項目有34個，占總數的13.13%；21萬元至40萬元的項目有128個，占49.42%，是占比重最多的一個資金段；41萬元至60萬元的項目有42個，占16.22%；61萬元至100萬元的項目有44個，占16.99%；而超過100萬元(不包括100萬元)的項目僅有12個，占4.6%(見圖1)。

③從項目類型來看，在259個項目中，面上項目(即一般項目)有127個，數量最多；其次是青年科學基金項目，共有87個；然后是地區科學基金項目，共有33個；最后是一些其他基金項目，包括專項基金項目3個、聯合基金項目4個、杰出青年科學基金5個等。

④從依托單位分析，廣州中醫藥大學是出現頻率較高的，而包括廣州中醫藥大學的廣東省內單位占很大比例，其次是北京地區的單位，包括中國中醫科學院、解放軍醫大學、各大醫院等等；從類別分析，不僅有各大國內高校，還包括醫院、研究所等有資質的單位。

從以上分析我們可以看出，國家對于抗菌中藥研究的支持總體呈上升趨勢，但是我國抗菌中藥相關的自然科學基金項目總投入仍較為低，檢索近17年抗菌中藥相關基金項目所獲得的259個項目總計不足1.2億元，相比較于大部分發達國家對于藥物的研究投入仍略顯杯水車薪，無法滿足大型、深入、徹底的研究的展開。中醫藥事業的發展離不開我國對中醫藥事業的支持，抗菌中藥亦同，雖然在所統計時間段期間國家基金項目總數量不高，但是申請數量隨時間持續上升，說明我國中醫藥事業的蓬勃發展同樣輻射到對中藥抗菌藥物的研究。

國家自然科學基金項目的研究內容主要集中在中藥抗菌機制方面，資金投入占比最大，這說明學者、各研究機構以及國家對中藥作用機制的高度重視。中藥走上國際舞臺，最大的阻礙便在于作用成分和機制的不明，因此加大對中藥作用機制研究的投入是非常有利于抗菌中藥的發展。

3 我國抗菌中藥專利現狀調查

專利是一種國際公認的法律形式，可以有效地保護知識產權，也是科研成果的一種體現。我們從檢索抗菌中藥相關的專利角度，對我國抗菌中藥的研發現狀和水平做一個分析。

通過在SooPAT專利數據庫中以“抗菌中藥”為關鍵詞檢索1999年至2018年的專利，得到67項檢索結果，抗菌中藥專利總數在我國中藥專利總量中占的比重很小[6]，顯示我國對于中藥抗菌作用的創新性挖掘仍然是不夠的。對抗菌中藥相關專利的時間-數量變化作圖2，發現從1999～2018年，抗菌中藥相關專利數量整體呈上升趨勢。前10年當中，即從1999～2009年，雖有增有減，但一直相對處于一個較低的水平，至2009年才達到一個較小的峰值。而后10年，即2010～2018年，從前期一個較低值起步，實現了一個較大的爬升，總體呈上升趨勢，且幅度較大，近3年每年都有10項以上的抗菌中藥專利，表征著一個較為樂觀的形勢。

抗菌中藥相關專利的法律狀態的分布情況可以分為三類，即有權、審中和無權，數量分別是11、34、23項，占比分別為16%、50%和34%。顯然，處于審中的專利項目是比重最大的，數量可占到總體的一半，而其中處于實審狀態的專利數量為32項，占比94%，剩余為處于公開狀態的專利項目。這一方面反映出國家對創新成果的審核過程對創新的實質性要求嚴格，且具有一定的程序，可確保有權專利的實質性，另一方面也印證近年的專利申請數量有所提升，大部分已進入審核程序當中，并主要是實質性審查階段。無權狀態的抗菌中藥專利主要存在5種具體類型，分別是駁回、視為放棄、視為撤回、撤回以及未繳年費，以“視為撤回”比例最高，其次是“駁回”與“未繳年費”，最后是“撤回”與“視為放棄”。無權專利在整體數目中可達1/3，但細數其具體類型，在這些專利的申請和審核過程中，因為實質性的不足或程序上的錯漏而最終導致無權的專利占到絕大多數，這提示了我們，目前抗菌中藥的創新性研究仍具有先天的不足，如：專利本身創新性不強；專利申請機構或個人對申請過程不夠了解，從而造成程序或文件上的缺失或不規范；抗菌中藥創新性研究投入仍有較大缺憾等。

總體來看我國抗菌中藥相關專利總量較少，且大部分處于審中，1/3處于無權，現狀并不樂觀，但就近20年的數量變化而言，已呈現出向上的趨勢，相信在未來會有更好的發展。

4 我國抗菌中藥發展的建議

通過上述研究分析，對我國抗菌中藥的研究提出以下建議：①獲取政策和資金的支持，為推進我國抗菌中藥的發展提供強有力的保障。抗菌中藥的市場巨大，前景廣闊，國家、政府層面應從資金投入、政策扶持、平臺搭建、人才培養等多個角度入手，加大扶持抗菌中藥研究發展的力度，為中藥產業發展創造更適宜、更有利的條件，從而促進中藥的創新性研究。在國家層面、保護技術層面、和學術層面確立法規制度。研究者也應主動參與到國家方針政策的制定，積極爭取來自政府、民間等各方面的資本投入，以加快研發的力度；②增強校企合作，加強人才隊伍建設，提高中藥研發的自主創新能力。中國主要的藥物研究機構和人才隊伍大部分均是高等院校，而抗菌中藥的專利申請大多是由企業公司提出，究其原因主要在于二者的研究重心和目的不同，然而研發機構之間應該進行更多的交流，互相學習和幫助、共同進步，才能更好地提高自身研發創新能力，從而實現整體的提高。另外國內藥學研究的專業人才大多集中于高等院校，由于培養周期長、利益小，相比國外而言，國內的專業人才總數相對于國民總人口來說，比重極其不合理。因此，建議國家應該對藥學專業人才的培養實施一定的政策支持，增大人才培養的投入力度；③增強專利意識，注重成果的轉化和應用。目前中藥產業的研究主要還是側重于基礎，如對作用機制、體內過程、活性成分進行研究等，對于應用方面的研究雖具有先天的不足。這一點從科研項目的內容和專利的申報情況可以看出。應該培養研發人員的專利意識，對專利有較高程度的了解，學會用知識產權保護應有的利益，在需要的時候能夠合理且靈活的運用。應鼓勵申請人在國外申請中藥專利，擴大中藥的國際影響力；④加強國際間的合作和交流。我國周邊國家都是中藥專利研究的大國，強強聯合、互相交流學習，是一共贏的選擇。對于中藥研究相對較少的國家，我國可以通過交流助力中藥的現代化和“世界化”。《中醫藥“一帶一路”發展規劃(2016-2020年)》為中醫藥參與“一帶一路”提出了具體的規劃目標。可以借助國家“一帶一路”發展策略，將我國民族瑰寶推向國外，打造一批知名的國際中藥品牌，促進我國中藥產業的國際化，在國際市場中站穩腳跟[7]；⑤提高抗菌中藥研發的科技含量和研究水平。我國抗菌中藥的研發亟須在以下幾個方面進行突破：目前的研究大多數都在體外進行，體內研究較少；對抗菌中藥的作用機制、有效成分、抗菌譜、藥動學等方面的研究還不夠深入；臨床抗感染制藥的新型制劑少，缺乏中醫辨證論治理論方面的指導[8]。

總之，在充滿機遇的大市場環境下，我國抗菌類中藥的研發一定立足創新，不斷研發出具有自主知識產權的中藥品種，快速縮小中藥企業和西藥企業之間的行業差距，真正實現中藥行業及企業的持續健康發展。