擠出法3D打印對乙酰氨基酚片的可行性研究

張關璇子，劉伯石

(1.中國人民解放軍中部戰區總醫院<漢口院區>藥械科，湖北 武漢 430000;2.中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院毒物藥物研究所，北京 100080)

3D打印技術是一種在計算機技術輔助下，利用數學模型將粉末狀塑料、金屬等材料，通過逐層堆積的方式打印出實物模型的快速成型技術[1]。1995年，Wu等[2]發表了一篇關于熔融沉積法3D打印藥物的文章，證明了3D打印藥物制劑的可能性，開啟了藥物制劑技術的新篇章并得到了制劑行業的廣泛重視。隨著3D打印藥物的研究不斷發展，2015年，Aprecia公司研發生產的3D打印藥物左乙拉西坦(Spritam)上市，確立了3D打印藥物在制劑行列的可行性，進一步掀起了3D打印藥物制劑的研究狂潮。3D打印藥物制劑方法眾多，包括粉液沉積法、熔融沉積法、擠出法、激光燒結法和立體光刻法，其中，激光燒結法和立體光刻法由于其設備價格高、適應材料范圍窄,且立體光刻法制備藥品很可能存在致癌性，所以應用較少[3]；粉液沉積法、熔融沉積法和直接擠出法則依靠設備和材料大眾化的優勢而應用廣泛。

粉液沉積法是一項利用液體黏合劑將固體粉末逐層黏合并堆積成型的3D打印方法[4]，該方法對打印噴頭的靈敏性、粉末及黏合劑的組成均具有較高的要求，上市藥物Spritam就是應用此方法生產，并且形成了鋪粉、打印、干燥、包裝一體化的生產流程[5]；熔融沉積法是一種利用高溫將物料熔融后成型的3D打印方法，需要先將物料混合并熔融后通過擠出機制成可供打印機打印的絲材，將絲材通過熔融沉積型打印機打印成型[6]，需要使用的物料具有熱穩定性和一定的相容性；擠出法可分為常溫擠出3D打印法和熱熔擠出3D打印法，常溫擠出3D打印法是先將所需物料與黏合劑混合后制成具有一定黏性糊劑，將糊劑放入打印機中進行打印成型，這種方法對糊劑的黏度具有較高的要求，且打印后需干燥處理，熱熔擠出3D打印法與熔融沉積法類似，但省去了物料熔融制備絲材的過程，直接將物料放入打印機中進行熔融后擠出成型。

熱熔擠出3D打印法的原理是將柱熱熔擠出與3D打印進行技術鏈接，20世紀80年代以來，熱熔擠出技術應用于制藥行業的應用不斷增加，用于制粒、制備固體分散體、植入劑等；熱熔擠出技術按原理分類可分為螺桿式和柱塞式[7]，螺桿式擠出技術由于設備較大，需要具有一定的L/D值以及較大量的原料，且操作復雜，很難將其直接與3D打印技術直接結合，而柱塞式擠出技術不需螺桿的加入，操作簡單，較少的物料變可以進行擠出，可直接與3D打印技術結合，不但省去了制備絲材的步驟，也省去了對絲材可打印性的檢測過程。熔融沉積法中，絲材必須具有適當的韌性、均勻性和光滑性[8]，方可進行下一步的打印，否則會出現絲材斷裂、成品不均勻和打印中斷等情況，而熱熔擠出3D打印法直接將擠出的細絲打印成型，對細絲的要求顯著低于絲材的打印要求，是一種簡便易行，設備簡單的優勢，是一種良好的打印藥物制劑的3D打印技術。

本試驗采用熱熔擠出3D打印法，以對乙酰氨基酚為主藥，通過處方篩選、參數設定以及質量分析，證明了熱熔擠出3D打印法進行制劑研究的可行性。

1 材料和方法

1.1 材料 對乙酰氨基酚(APAP)；羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)；聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(kollidon VA64)；聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮(kollidon SR)；羥丙基纖維素(HPC)；丙烯酸樹脂(eudragit L100-55)；乙基纖維素(EC N14)；聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(kollicoat IR)；交聯聚維酮(koliidon CL-F)；聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)。

1.2 方法

1.2.1 處方篩選 篩選處方過程中，我們使用主藥對乙酰氨基酚以及多種輔料進行材料的單獨試驗，通過比較不同材料擠出物的質量進行輔料的初步篩選。根據單獨材料的試驗結果選擇幾種可打印的輔料根據擠出溫度推測主藥與輔料混合物的擠出溫度，再將主藥與輔料以一定比例混合后熔融打印，具體材料組成見表1。

表1 熱熔擠出法3D打印對乙酰氨基酚片劑的材料組成

1.2.2 片劑打印 將材料混合后放入3D打印機(MAM-Ⅱ，上海富奇凡機電)的加熱腔內，下降沖頭將物料壓實，調節加熱腔和噴頭的溫度進行升溫(噴頭溫度比加熱腔高5～10 ℃)，達到設定溫度后熔融30 min，下降沖頭進行擠壓，直至所設定的溫度能夠將物料從噴頭(0.5 mm)擠出為止，使用MAMv1.0軟件進行計算機模型處理以及打印控制，進行片劑的制備。

1.2.3 工藝參數的設定 對于可熔融擠出的物料進行打印成型，調節噴頭運行速度至4～12 mm·s-1，物料擠出速度0.01～0.03 mm·s-1，層高0.55～0.7 mm，線間距(細絲中心之間的打印距離)0.8～1.0 mm，層數10層。

1.3 質量評價

1.3.1 掃描電鏡 使用掃描電鏡(JSM7900F，日本)對產品APAP—soluplus片進行表面及內部切片的觀察，噴涂鉑金，電壓2.00 KV，放大倍數25倍。

1.3.2 熱重分析(TGA) 使用熱重分析儀(TGA-2，梅特勒，瑞士)對對乙酰氨基酚原料藥進行熱重分析，溫度范圍30～400 ℃，加熱速率20 ℃·min-1，以氮氣環境作為檢測環境，流量為50 mL·min-1。

1.3.3 差示掃描量熱分析(DSC) 使用差示掃描量熱儀(DSC 3，梅特勒，瑞士)將對乙酰氨基酚、soluplus、對乙酰氨基酚與soluplus的混粉、對乙酰氨基酚與soluplus的熔融物進行DSC分析，溫度范圍25～350 ℃，加熱速率20 ℃·min-1，以氮氣環境作為檢測環境，流量為50 mL·min-1。

1.3.4 含量測定 使用HPLC法(高效液相法)對所得APAP—soluplus片進行含量測定，取本品20片研磨成粉末，取適量粉末(相當于對乙酰氨基酚100 mg)置于200 mL容量瓶中，加100 mL流動相(甲醇∶水=1∶3)，振搖10 min，超聲5 min，用流動相稀釋至刻度，從上述溶液中量取適量體積，配置成0.01 mg·mL-1的供試品溶液；將對乙酰氨基酚標準品配置成0.01 mg·mL-1的對照品溶液。 使用高效液相色譜儀(1260，美國安捷倫公司)在243 nm處進行含量測定。

1.3.5 溶出度測定 使用USP Ⅱ法對APAP-soluplus片進行溶出度測定，使用溶出儀(708-DS，美國安捷倫公司)以pH=5.8的磷酸鹽緩沖液900 mL為溶出介質，轉速50 rpm，分別在15 min、1 h、3 h、8 h、12 h、18 h、24 h、36 h、48 h在243 nm處使用“1.3.4”項下HPLC法進行溶出度的測定，樣品取6片進行試驗。

2 結果與討論

2.1 材料選擇 對于單獨熔融擠出的材料進行了溫度和細絲表征的考察，結果見表2。

注：a.黏性分為3個檔次：高、中、低；b.光滑度分為3個檔次：光滑、較光滑、粗糙；c.脆性分為3個檔次：脆、較脆、柔軟；d.均勻性分為3個檔次：好、一般、差；e.表示該溫度下無法指出或已經焦化

2.2 片劑外觀 所打印出的片劑形態見圖1,結果表明以kollidon VA64與soluplus為輔料的片劑打印結果較好，而以HPMC E5、kollidon SR、kollicoat IR為輔料的片劑從顏色或外觀上有不同程度的缺陷，具體指標見表3。

掃描電鏡結果(見圖2)表明以soluplus為輔料的片劑光滑均勻，而其他材料為輔料打印的片劑外表有不同程度的不規則形狀或有空洞以及一些顆粒。

2.3 熱分析 對乙酰氨基酚的TGA曲線(見圖3)表明，API在228 ℃開始發生降解，證明了在試驗所選擇的溫度下API保持穩定；DSC曲線(見圖4)表明，對乙酰氨基酚原料藥有明顯而尖銳的吸熱峰，其與soluplus的混合物顯示出二者相互干擾的吸熱峰，而兩者的熔融物中，對乙酰氨基酚的吸熱峰完全消失，表明熔融過程中對乙酰氨基酚以無定型狀態分散于基質soluplus中。

表3 熱熔擠出法打印藥物片劑的表征比較

2.4 含量測定以及溶出度測定結果 結果APAP—soluplus片的含量測定結果為96.4%，含量符合要求，且進一步證明了對乙酰氨基酚在試驗過程中的穩定性。溶出度結果表明，APAP—soluplus片在48 h的溶出度為80.3%，表明該材料制備的片劑溶出較慢，溶出曲線見圖5。

3 結論

通過不同輔料的試驗可知，主藥對乙酰氨基酚具有與較好的擠出性能，大部分聚維酮類材料比較適合該法的應用，而大部分纖維素類材料不適合，原因是聚維酮類材料導熱性較好，加熱過程中轉變為黏流態的溫度較低；而纖維素類材料導熱性較差，且在加熱過程中要轉變為高彈態，且這一狀態持續溫度范圍較寬，很難在較低溫度下通過壓力使其擠出。所以在材料篩選過程中，我們發現EC N14、HPMC E5、HPC擠出效果較差或無法擠出，而聚維酮類材料kollidon VA64、kollidon SR、kollicoat IR、soluplus具有較好的擠出性能。

在藥物與輔料混合的打印試驗中，從外觀來看，1號試驗所得片劑表面粗糙，成型性差，所得片劑不均勻，外觀較差；3號與4號試驗所得片劑由于細絲黏性很差，無法達到黏合成型的要求，片劑外觀以及打印的重復性差；2號和5號試驗產品表面光滑、外形美觀有光澤，通過掃描電鏡觀察，2號產物內部具有較多氣泡及空隙，可能是溫度過高或材料相容性略差引起，而5號試驗產物內部結構均勻，無氣泡或空隙產生。質量分析結果所得結果表明，5號試驗產物中的對乙酰氨基酚在打印溫度下保持良好的穩定性，且以無定型狀態分布于由輔料soluplus中；片劑含量符合含量測定要求，片劑在48 h的溶出度為80.3%，原因是熱熔擠出法所制得的產物致密性較好[9]，且未加入任何崩解劑或致孔劑來增加其崩解能力，下一步可以繼續加入崩解劑來觀察其對打印以及溶出的影響。

本文證實了熱熔擠出法3D打印藥物制劑的可行性，可以通過主藥和輔料的選擇和參數的設定打印出外表光滑，形狀美觀且初步符合制劑標準的片劑，該方法與普通片劑的制備方法相比，省去了制粒、整粒、壓片等復雜的操作程序，方法、步驟簡單；在設備應用上，只需3D打印機一臺設備便可完成片劑的制備，省去了普通制劑制備中使用的制粒設備、干燥設備。與其他3D打印方法相比，省去了粉液沉積過程中的干燥程序，且只需粉末或顆粒材料，無須黏合劑的準備，簡單易行；也省去了熔融沉積過程中的絲材制備過程，降低了制劑的制備難度，拓寬了制劑使用的輔料范圍，是一項簡單、方便、可行的3D打印制劑技術。雖然該技術在設備以及基礎研究方面還有待改進與加強，但相信現代化的工業技術以及進一步的試驗研究會解決現階段所面臨的問題，使之成為制劑方面的關鍵性技術。