ICP-MS標準加入法測定藥用玻璃容器中金屬元素的浸出量

景 菲，湯 云，陳 泱

(江蘇省醫療器械檢驗所，江蘇 南京 210022)

包裝是藥品不可缺少的組成部分，只有選擇恰當的包裝材料和包裝方式，才能真正有效的保證藥品質量和廣大人民用藥安全。而藥品包裝對藥品質量的影響也是多方面的，因此它的質量關乎藥品的療效與人體安全健康[1]。玻璃容器具有良好的光學性能和較好的化學穩定性，顯著特點在于，可以通過化學組成的調整，并結合各種工藝方法，來大幅度調整玻璃的物理性能和化學性能，以適應范圍很廣的實際要求。因此玻璃成為藥品最好，最常用的包裝容器[2]。由于直接接觸藥品，給藥后將直接接觸人體組織或進入血液系統，被認為是風險程度最高的品種之一[3-4]，因此，必要時應進行相容性研究。

電感耦合等離子體質譜(ICP-MS)法是目前發展較快的一種新的元素痕量分析測試技術，其具有檢測限低，動態線性范圍寬，干擾少，分析速度快，可多元素同時測定等優點[5-6]，是目前最有發展前景和最有效的形態分析技術之一[7]。因此，本文通過電感耦合等離子體質譜對供試品(中硼硅玻璃管制注射劑瓶)中的金屬元素進行測定，采用3種提取條件對提取溶液中的Li、B、Mg、Al、Si、K、Ca、Ti、Cr、Mn、Fe、Zn、As、Cd、Sb、Ba、Pb共17種元素同時進行測定，為注射劑選擇適宜的藥用玻璃容器進行相容性試驗研究提供科學、可行、有效的研究試驗方法。

1 實 驗

1.1 儀器與試藥

Li、B、Mg、Al、Si、K、Ca、Ti、Cr、Mn、Fe、Zn、As、Cd、Sb、Ba、Pb單元素標準溶液，質量濃度1000 μg·mL-1，美國o2si標準品；內標溶液Bi、In、Sc、Tb、Y，美國Spex CertiPrep公司；調諧溶液Ba、Ce、Co、In、Li、V，美國賽默飛世爾公司；65%硝酸,德國CNW公司。

1.2 儀 器

icap-Q型電感耦合等離子體質譜儀，美國賽默飛世爾公司；梅特勒-MS205DU型十萬分之一天平，梅特勒公司；Milli-Q超純水機，德國默克密理博公司；LDZX-75KB蒸汽滅菌器，上海申安醫療器械廠；UFE600烘箱，德國MEMMERT公司。

2 方 法

2.1 供試品溶液的制備

將樣品清洗干凈，晾干、備用。按照表1中提取條件進行提取，將每種提取劑灌裝至滿口容量的90%，用鋁箔材料封住端口部，提取結束后放冷至室溫，提取液以5%硝酸稀釋20倍作為上機測試液。

表1 提取條件

2.2 混合標準溶液的制備

分別以稀釋20倍的三種提取液為基體，在此基體上進行加標，加標量為Li、Mg、Ti、Cr、Mn、Fe、Co、Zn、As、Cd、Sb、Ba、Pb濃度系列為5、10、50、100、200 ng·mL-1，B、Al、K濃度系列為25、50、250、500、1000 ng·mL-1，Ca濃度系列為50、100、500、1000、2000 ng·mL-1，Si濃度系列為500、1000、5000、10000、20000 ng·mL-1。

2.3 ICP-MS工作參數及測定方法

2.3.1 ICP-MS工作參數

Al采用標準(STD)測定模式，其它元素采用碰撞(KED)模式，用調諧液對儀器條件進行優化；同心霧化器，射頻功率為1.50 kW，等離子體氬氣流速為15 L·min-1，載氣流速為1 L·min-1，采樣深度為5.0 mm，蠕動泵速為0.1 r·s-1，霧化室溫度為2 ℃。分析模式為全定量，內標工作液在線加入。

2.3.2 測定方法

采用內標法定量，待測元素同位素選擇分別為7Li、11B、24Mg、27Al、29Si、39K、44Ca、48Ti、52Cr、55Mn、57Fe、59Co、66Zn、75As、111Cd、121Sb、137Ba、208Pb。其中7Li、11B、24Mg、29Si、39K、44Ca、48Ti、52Cr、55Mn、57Fe、59Co以45Sc作為內標，111Cd、137Ba以115In作為內標，66Zn、75As以89Y作為內標，121Sb以159Tb作為內標，208Pb以209Bi作為內標。在儀器調諧最佳狀態下，分別依次測定標準曲線、供試空白溶液、供試溶液，采用標準加入法計算各元素濃度。

3 結 果

3.1 線 性

以相應元素的質量濃度為橫坐標，以相應元素與所選內標元素響應值比—相應離子每秒計數值(CPS)比為縱坐標，繪制標準曲線。三種提取劑下各元素的回歸方程及相關系數見表2～表4。各元素的線性關系良好。

表2 0.9%KCl線性關系考察結果

表3 3%枸櫞酸鈉線性關系考察結果

表4 20 mmol甘氨酸線性關系考察結果

續表4

CaY=70.1624X+4633.97880.9994TiY=4737.2539X+1075.39081.0000CrY=18184.6255X-14803.65090.9995MnY=13632.0228X-4161.77501.0000FeY=471.6153X+968.16180.9999ZnY=4307.3362X+8422.87461.0000AsY=2403.4748X-926.82730.9999CdY=8656.1825X+12990.00490.9997SbY=20892.0977X+107259.80240.9917BaY=8996.1960X+16972.84850.9996PbY=76133.5308X+113201.87790.9995

3.2 檢測限和定量限

分別取三種空白提取溶液連續測定10次，以測定結果的3倍標準偏差所對應的濃度值作為各元素的檢出限，以測定結果的10倍標準偏差所對應的濃度值作為各元素的定量限，結果見表5。

表5檢出限和定量限

Table5Limitofdetectionandquantitation(ng·mL-1)

元素0.9%氯化鉀溶液檢出限定量限3%枸櫞酸鈉溶液檢出限定量限20mmol甘氨酸溶液檢出限定量限Li0.411.380.602.020.220.73B13.9446.4516.956.345.0516.85K--73.9246.4016.8056.01Mg3.6212.074.1213.754.7015.66Al6.4521.494.6215.392.267.52Si182.48608.261168.793895.97709.142363.79Ca71.07236.9159.25197.5086.44288.13Ti0.882.950.712.380.331.10Cr0.963.202.247.460.682.26Mn0.280.930.943.120.361.21Fe6.5021.6811.4638.218.0126.70Zn1.173.901.224.080.431.44As0.210.700.220.740.0750.25Cd2.7E-179.1E-170.0290.0970.0190.063Sb0.471.560.0290.0970.0190.063Ba0.230.770.371.230.170.57Pb0.140.470.190.650.0880.29

3.3 重復性

分別取三種提取劑項下供試溶液，測試重復性試驗，結果見表6。

表6 重復性

續表6

Mg1.00.40.7Al5.92.02.1Si1.35.66.4Ca0.80.60.7Ti3.81.41.6Cr1.00.50.6Mn0.80.71.0Fe0.60.51.2Zn0.91.00.8As17.74.86.9Cd015.40Sb10.26.48.4Ba2.31.41.8Pb1.40.80.4

3.4 回收率

對基體樣品進行加標，Li、Mg、Ti、Cr、Mn、Fe、Co、Zn、As、Cd、Sb、Ba、Pb加標量為50 ng·mL-1、100 ng·mL-1，B、Al、K加標量為250 ng·mL-1、500 ng·mL-1，Ca加標量為500 ng·mL-1、1000 ng·mL-1，Si加標量為5000 ng·mL-1、10000 ng·mL-1。測定回收率結果見表7。

表7 回收率

4 結 論

4.1 待測元素的選擇

藥用玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二鋁、氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鎂等主要成分。為了改善性能還會添加一些輔料，加入鐵、錳、鈦等過渡金屬氧化物形成著色玻璃而產生避光效果；加入砷、銻等氧化物除去玻璃中的氣泡，增加玻璃的澄清度。本文綜合藥用玻璃的生產工藝，國家藥包材標準第一部分[8]和《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則》(試行)[9]三方面因素考慮選取了17種金屬元素進行模擬試驗的考察，為注射劑與藥用玻璃包裝容器之間的相容性研究奠定基礎。

4.2 提取溶劑的選擇

在提取溶劑和條件的選擇上，參考《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則》(試行)，確定選取0.9% KCl、3%枸櫞酸鈉、20 mmol甘氨酸3種提取溶劑考察不同pH值對藥用玻璃容器金屬離子遷移的影響，為后續藥品選擇合適的包裝材料提供依據。

4.3 定量方法的選擇

由于選取模擬液的基體較為復雜，采用常規定量方法，測定結果的回收率超出80%～120%影響定量的準確性，故考慮采用標準加入法有效消除了基體干擾，回收率在90%～110%，取得較滿意的測定結果。