立普妥專利保護策略及啟示

（沈陽藥科大學，遼寧沈陽 110016）

立普妥，又名阿托伐他汀，是美國輝瑞公司開發的降血脂藥。1996年上市以來，立普妥創造了銷售神話，是全球第一個年銷售額突破百億美元的藥物。截至2018年，立普妥累計銷售總額達到1644.3億美元。2011年化合物專利到期后，雖然銷售額出現了顯著下滑，但其市場實力仍然強勁，2018年收入20.62億美元[1]。在國內，據米內網數據，他汀類降血脂藥在2012—2016年上半年調節血脂用藥化學藥市場份額中占比高達90%左右，而從2016年上半年數據反映出，立普妥仍然占據著他汀類調血脂用藥市場份額的半壁江山[2]。

1.立普妥的誕生

20世紀90年代，巨大的降血脂藥市場催生了種類繁多的降血脂藥物，其中，他汀類藥物由于良好的降膽固醇效果而備受關注。1987年，默克公司開發的洛伐他汀第一個上市，上市后就呈現出良好的銷售態勢，突破年銷售額10億美元大關，成為當時世界暢銷藥物。隨后，辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等一批他汀類藥物相繼上市。當時的華納—蘭伯特公司(Warner—Lambert)對他汀類藥物的構效關系進行了深入研究，1985年，設計合成了阿托伐他汀，并于1996年上市，商品名為立普妥。華納-蘭伯特公司選擇與當時宣傳和銷售實力雄厚的輝瑞公司合作，共同開發市場。2000年，輝瑞以900億美元并購華納—蘭伯特,立普妥轉而成為輝瑞旗下產品。輝瑞公司利用自身強勁的營銷能力，將立普妥打造成“重磅藥”。

2.立普妥的商業價值得益于嚴密的專利保護網

立普妥自上市開始，就表現出了強大的市場價值。2004年，銷售額突破百億美元大關，2006年更是達到129億美元的巔峰時刻，并持續7年銷售額穩定在100億美元以上[3]。

立普妥能帶來如此大的效益跟它擁有的專利數以及專利保護策略是分不開的。有學者[4]分析了立普妥的專利申請與年銷售額之間的關系，發現立普妥的銷售額隨著專利申請量的快速增加而大幅增長，到2008年后，基本沒有新的專利申請，同時立普妥專利即將到期，銷售額也開始遞減。但銷售額遞減，這是相對自身而言，如前文所述，在2016年，立普妥仍然占據著他汀類調血脂用藥市場份額的半壁江山。除了藥物本身良好的藥效以外，專利保護策略起到了至關重要的作用。

3.立普妥專利保護策略

立普妥獨霸降血脂藥市場這么多年，沒有強大競爭對手出現，除了藥物本身在藥效和安全性方面的優勢，更得益于輝瑞針對立普妥構建的保護網。其中，專利保護和利用法律法規延長專利保護期限是保護網中最核心的因素。

3.1 構建專利保護網

3.1.1 圍繞核心專利構建外圍專利網

從實驗室合成阿托伐他汀開始到上市以及整個專利期，輝瑞以及華納—蘭伯特針對藥物織就了嚴密的專利網。從表1可以看出，立普妥的專利涵蓋了化合物專利、藥物專利、晶型專利、組合物專利、中間體專利、制備方法專利等。其中US4681893、US5273995分別是立普妥的通式化合物專利和藥物專利，是立普妥的核心專利，輝瑞圍繞立普妥的核心專利構建了廣泛的外圍專利網。從合成之初，輝瑞可謂步步為營，不斷跟進研發，從1991年～2011年，不斷申請外圍專利，砌高專利之墻，防止他人入侵。表中反映出立普妥的核心專利雖然2011年到期，但是包括制備方法在內的其他專利到期時間則從2016—2030年不等，專利保護期限得到有效延長。外圍專利是仿制藥企業最熱衷且相對容易的進攻點，立普妥嚴密的外圍專利網使得其他企業難以下手，這在很大程度上保障了立普妥多年不減的商業價值。

表1 利用PatSnap專利檢索到的立普妥專利信息

3.1.2 構建多層次專利族

為占領國際市場，輝瑞利用優先權制度及分案申請制度等為立普妥構建了多層次的專利族，尤其是在藥物的晶型與藥物的組合物專利等容易收到競爭的外圍專利方面加強同族布局[5]。表2列舉了立普妥部分專利的簡單同族專利數，其中US5969156阿托伐他汀及其水合物的結晶、US6455574氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合兩項專利簡單同族專利數最多。表3列舉了US5969156阿托伐他汀及其水合物的結晶的部分同族專利號，從中可看出專利族涉及國家包括美國、澳大利亞、加拿大、日本、中國、韓國及歐洲專利局等多個國家和地區。

表3 US5969156的簡單同族專利（根據PatSnap檢索整理）

3.2 利用法律法規延長專利保護期

1984年，美國通過了《藥品價格競爭和專利期限補償法》，即著名的《Hatch-Waxman法案》，該法案為彌補新藥在通過FDA審批過程中花費的時間，為新藥延長5年的專利保護，同時還規定，如果發生專利侵權問題的訴訟，對發起專利挑戰的仿制藥批準將延遲30個月。輝瑞利用以上法案規定，在立普妥上市之初即為它的通式化合物專利（專利號US4681893）申請到1213d的專利延期[6]。在之后的專利生涯中，包括以色列Teva在內的多家藥企向FDA提交ANDA，輝瑞收到通知后及時提出專利訴訟，依法獲得30個月的延遲期，為立普妥的專利保護贏得充足時間。1997年，美國國會通過《食品藥品管理現代化法》，規定凡經過了兒科臨床試驗的新藥可擁有6個月的專利延長期，立普妥在兒科用藥領域開展了臨床試驗，因而獲得6個月的專利延期。

輝瑞前首席執行官、董事長杰克·鮑爾斯曾經說過，我們不僅要對法律敏感，認真聽取律師的意見，同時還要對政府的規章制度和慣例敏感。顯然，從輝瑞最早的法律部成長起來的杰克·鮑爾斯深知法律法規對于公司的影響。輝瑞在利用法律法規保護立普妥專利方面也踐行了這一認知，取得了成功。

3.3 授權仿制藥

授權仿制藥是指直接使用專利藥的注冊批件生產的商品，在美國，授權仿制藥是原研藥企應對專利懸崖的一個重要措施，通過授權仿制藥，維持市場份額，應對其他仿制藥企的競爭[7]。輝瑞與美國華生制藥達成利潤分配協議，授權華生制藥銷售自己生產的立普妥，這種特殊版本的“仿制藥”可以快速進入市場獲得收益，而輝瑞則得到銷售分成[8]。同時，輝瑞與印度蘭伯西制藥有限公司(Ranbaxy Laboratories Ltd)達成協議，使其仿制藥上市時間從2011年6月推遲至11月。因此，還遭到美國境內四家大型藥物零售商的集體起訴，指控輝瑞和蘭伯西制藥有限公司涉嫌故意延遲仿制藥上市，操縱立普妥在美國市場的售價[9]。以此可見，輝瑞針對仿制藥的競爭取得屬于他們自己的勝利。

3.4 轉OTC嘗試

為應對立普妥專利到期，輝瑞嘗試將其轉為非處方藥，2014年，輝瑞公司首席執行官晏·瑞德（Ian Read）宣布，輝瑞已經投入大量資源開展OTC版立普妥的臨床試驗，預計該計劃于2014年年底完成，期望將立普妥打造成第一種他汀類的非處方藥，然而最終未獲得FDA批準。

4.立普妥專利保護策略對我國醫藥企業的啟示

4.1 把握專利布局時機

專利布局的時機關系到企業的重大利益，過早申請和公開，不僅為競爭對手提前提供了技術情報，還浪費了有限的專利保護期；過晚申請和公開則可能面臨泄密、被他人搶先完成專利申請的可能性。因此，創新藥企業需考慮多方因素，如創新完成的程度如何、對競爭對手的研發方向和進度的跟進、后續新技術研發和儲備的進展情況等，把握布局時機[10]。

4.2 圍繞基礎專利搭建專利保護網

制藥企業在開發基礎專利的同時，從橫向、縱向積極開發外圍專利，搭建圍繞基礎專利的保護網。橫向專利開發方向如化學藥的化合物、通式化合物、中間體、異構體等，縱向專利開發方向如組合物、制備方法、生產工藝、應用等。制藥企業搶先挖掘橫向、縱向專利，保護基礎專利的同時，延長專利保護期。

4.3 運用法律法規為專利戰略保駕護航

研究國內外專利相關的法律法規，讓法律依據成為專利戰略制定的堅實基礎，在法律框架內構建專利保護網、合法延長專利保護期、發起專利挑戰、制衡競爭對手等。

4.4 謀求合作

對于實力較強的制藥企業，并購有發展前景創新藥專利的中小微企業是一條快速獲得專利權的途徑。同時，中小微藥企如有前景廣闊的新藥專利或者某個專利藥的重要外圍專利，可以憑借自身的專利和大型制藥企業談判，爭取自身的利益和發展。

4.5 重視海外專利布局

在經濟全球化背景下，國內企業與國外企業在海外市場競爭日益激烈，由于專利布局的差距，國內企業產品出口層層受阻，根本原因就是中資企業海外專利的布局與經濟規模不匹配[10]。目前，生物制藥領域處于快速發展之中。2018年，中國科學院文獻情報中心和美國化學文摘社（Chemical Abstracts Service）聯合發布《生物制藥研發態勢分析報告》和專題報告《抗體藥物研發態勢分析報告》，根據報告，中國在生物制藥領域的專利申請量在世界范圍名列前茅，但專利申請以本國為主，在海外的專利布局還有待加強。

我國藥品專利保護制度建立較晚，加上大部分醫藥企業都以生產仿制藥為主，在藥品專利保護方面意識淡薄，重視不夠，保護策略有限，因而難以跟上世界醫藥專利保護趨勢。但是，自2008 年我國啟動實施重大新藥創制國家科技重大專項以來，在促進創新藥研發與醫藥產業跨越式發展方面取得了豐碩的成果。據國家衛建委2019年7月31日召開的“重大新藥創制”新聞發布會消息，截止2019年7月，累計139個品種獲得新藥證書，其中1類新藥44個，是專項實施前的8倍?？梢?，我國在醫藥領域方面的創新已經日益強勁，新藥研發速度在快速提升。2019年10月，世界知識產權組織發表《世界知識產權指標》年度報告，報告顯示，2018年，中國國內專利申請量位列全球第一，其中僅有4.5%的申請人在國外提出了申請。一邊是國內新藥研發速度的提升、專利申請數量的急速上升，一邊是相對薄弱的專利保護意識和保護策略，因此，藥品專利保護策略研究已經成為在實踐中亟需解決的問題。