抗偏頭痛藥物佐米曲普坦相關雜質的合成

張天軍，郭大鵬， 高軍龍

(1.江蘇恒瑞醫藥股份有限公司醫藥研究院，江蘇 連云港 222047；2.浙江先鋒科技股份有限公司，浙江 臨海 317021)

佐米曲普坦(Zolmitriptan)化學名稱為(S)-4-[3-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吲哚-5-基-甲基]-2-噁唑烷酮，是高選擇性的5-HT1B/1D受體激動劑，用于治療偏頭痛，不僅能夠迅速的緩解頭痛，還能緩解畏光、懼聲、惡心等并發癥[1]。它最初由德國Glaxo-Wellcome 公司開發，后由Zeneca 公司于1997年3月首次獲得批準進入英國，目前，佐米曲普坦已經成為國際上治療偏頭痛的常用藥物之一[2]。

因藥物中的大多數雜質具有潛在的毒性和生物活性，會影響藥物的安全性和有效性，因此雜質合成及控制是化學藥品質量控制的一項重要內容[3-4]。目前，佐米曲普坦已在我國上市，屬于藥品注冊分類中的4類仿制藥，但兩個雜質的合成未見文獻報道。

為了滿足佐米曲普坦的研發及生產質量控制需求，同時依據國際人用藥品注冊技術要求國際協調會(ICH)的雜質限度指導原則要求，我們在結合佐米曲普坦合成工藝和文獻的基礎上[5-7]，以佐米曲普坦成品為原料，均通過一步反應得到相應的雜質。其中，雜質B為堿降解雜質，雜質E為氧化雜質。具體的合成路線見Scheme 1和Scheme 2。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

WRS-1B 型熔點儀；Bruker AV III 400MHz NMR核磁共振儀(以DMSO為溶劑,TMS為內標)；Agilent 6110 Quadruplie液相色譜-質譜聯用儀；Thermo Nicolet iS10 FT-IR紅外光譜儀；Elementar Vario EL III型元素分析儀。

甲醇，氫氧化鉀，雙氧水(28-30%)，乙酸乙酯和無水硫酸鈉均為分析純，國藥集團化學試劑有限公司；佐米曲普坦為工業級，上海凌凱醫藥科技有限公司。

1.2 實驗過程

1.2.1 (S)-2-氨基-3-{3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}丙-1-醇(雜質B)的合成

向裝有磁力攪拌器的100 mL 三頸燒瓶中加入4.0g(139.2 mmol)佐米曲普坦，然后加入40 ml 甲醇作為溶劑，攪拌下，向體系中加入20 mL KOH溶液(3.0 mol/L)。加熱至回流反應3 h，TLC檢測(V二氯甲烷：V甲醇=5:1)反應完全。向反應體系中加入20 mL 水，并加入NaCl使其飽和，用乙酸乙酯50ml×3萃取，分液。有機相無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓除去乙酸乙酯，得粗品。然后將粗品加入到90 mL乙酸乙酯中,加熱至回流溶解，室溫攪拌過夜。過濾，干燥得白色固體(雜質B)，純度98.5%(HPLC)，收率79.3%。(文獻收率83.0%[8]),mp 156～158 ℃；1H NMR (DMSO-d6，400 MHz):δ:10.63 (s,1H,NH),7. 22-7.26 (t,J =12.8 Hz,2H,ArH),7.06-7.10 (d,J =4.0 Hz,1H,CH),6.84-6.86 (q,J =3.2 Hz,1H,),3.12-3.30 (m,6H,CH2，OH),2.70～2.91(m,4H,CH2,CH),2.42～2.52(m,2H,CH),2.22 (s,6H,CH3);MS. (m / z):262.02 [M +H]]+。

1.2. 2 (S)-N,N-二甲基-氧化-2-[5-(2-噁唑烷-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)二乙胺基](雜質E)的合成

將5.0g (17.4 mmol)佐米曲普坦 ,和 40 mL甲醇加入到100 mL三頸瓶中，攪拌溶解.然后加入20 mL雙氧水，20～30℃反應16 h,TLC檢測(V甲醇：V二氯甲烷=1∶5,產物Rf=0.3)反應完全。升溫至55～60℃，攪拌4h，將剩余的雙氧水分解。將反應體系降溫至30℃，過濾，真空干燥，得白色固體3.5g，收率70.1%，純度98.5%(HPLC)；IR ν : 3500 (NH),3228(CH),2869(CH2),1728 (C=O),1482(C=C),1401(C-N),878(ArH) cm-1;1H NMR (DMSO-d6,400 MHz)δ: 7.51 (d,J =8.0 Hz，1H,11-H),7.301(d,J=8.4 Hz， 1H,9-H),7.13(s, 1H,6-H),6.99(dd,J=2.4,9.2,1H,8-H),4.31-4.36(m,1H,15-H),4.16-4.21(m,2H,14和15-H),3.47-3.61(m,2H,4-H),3.30-3.31(m,2H,3-H)， 3.24(s,3H,2-H)，3.21(s,3H,1-H)，2.93(t,2H,13-H),13CNMR δ:162.34(16C),137.32(7C),128.70(12C),127.45(10C),124.49(6C),124.33(8C),119.92(11C),112.59(9C),110.69(5C),71.46(4C),70.48(15'C),58.69(2C),58.34(1C),55.19(14C),41.82(13C),20.51(3C); MS. (m / z): 447.63 [M +H]+；Anal.calcd for C35H26Cl2N6O7:C 63.35,H 6.98,N 13.85; found C 63.55,H 6.74,N 13.97。

2 結果與討論

2.1 表征

通過雜質B和雜質E的核磁，質譜和元素分析的結果可知：

(1)通過雜質B的1H-NMR譜，得到了10種質子峰，對應于23個質子，重水交換后有4個質子消失，這與化合物1結構中氫質子的個數種類相符。

通過雜質E的的1H-NMR譜，給出11種質子峰，對應于19個質子與佐米曲普坦雜質E結構中不活潑氫質子的個數相符，同時樣品13CNMR譜給出了16個碳峰，與佐米曲普坦雜質E分子中所含碳原子種數相符。

(2)在樣品的電噴霧陽離子模式一級質譜中，經分析，質荷比為447.63的峰是化合物E(M = 396.23)分子結合一個氫離子形成準分子離子峰。

(3)按照的分子式C16H21N3O3計算，C、H和N元素分析的測試結果顯示樣品的組成與理論值相符。

因此，可以確認，所得雜質B和E結構正確。

2.2 討論

根據佐米曲普坦合成路線[5-7](見Scheme 3)，雜質B產生原因有以下兩個：(1)在開發佐米曲普坦工藝過程中，中間體3未完全轉化成中間體4而參與后續反應，生產雜質B帶到成品中。(2)由于強酸或強堿的使用，導致佐米曲普坦結構中噁唑烷開環，生成雜質B。兩種情況均為工藝雜質。為降解雜質。

Scheme 3

雜質E是產生原因為佐米曲普坦在放置過程中由于暴露在空氣中被氧化而生成的氧化雜質。雜質E產生成的原因(見Scheme 4)。

Scheme 4

3 結論

本文首次報道了佐米曲普坦工藝雜質B和降解雜質E的合成方法，同時，結合佐米曲普坦合成工藝，對兩個雜質產生的原因進行了分析研究。

總之，合成雜質的操作簡單，收率高，純度好。雜質B和E的合成，可為滿足佐米曲普坦質量控制提供對照品，同時對佐米曲普坦的生產工藝的改進以及今后的工業化生產，具有一定的指導意義。