季鏻鹽支載伯胺-硫脲雙功能手性催化劑制備及其應用研究

金小紅,章佳安，張玉霖

(湖北科技學院 藥學院，湖北 咸寧 437100)

隨著有機合成化學的發展，不對稱合成已經成為有機合成研究中最為活躍的領域之一。不對稱催化作為一類高效的不對稱合成方法已經成為研究熱點。近年來，有機胺類催化劑在不對稱催化合成中受到廣泛關注，其中手性伯氨-硫脲作為一類典型的雙官能有機小分子胺類催化劑[1]，被廣泛應用于催化不對稱Michael加成[2]、Diels-Alder[3]、Mannich[4]、Michael-adol串聯[5]等有機反應，具有良好的不對稱催化效果。但小分子手性催化劑難以分離回收重復使用的缺點，使得不對稱催化反應難以實現大規模工業應用。解決催化劑回收困難的傳統方法之一是將手性催化劑支載在催化劑載體上，以簡化產物與催化劑的分離純化，便于催化劑回收重復使用[6-8]。在手性催化劑載體中，可溶性載體因其能實現均相反應明顯優于不溶性載體。與線聚苯乙烯、聚乙二醇等載體相比，季鏻鹽有著非常低的分散粘度，較大的支載量和熱穩定性，其在二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等溶劑中具有很好的溶解性，而在乙醚、甲基叔丁醇等溶劑中不溶，能快速沉淀析出，便于分離純化，是一類良好的可溶性載體。

本文以季鏻鹽為可溶性載體，制得季鏻鹽支載手性伯胺-硫脲雙功能手性催化劑1(Scheme 1)，并將其應用于催化不對稱Diels-Alder反應，探討其不對稱催化反應效果(Scheme 2)。

Scheme 1 季鏻鹽支載手性伯胺-硫脲雙功能手性催化劑的合成路線

Scheme 2 季鏻鹽支載手性伯胺-硫脲催化不對稱Diels-Alder反應

1 實驗部分

1.1 儀器及試劑處理

1.1.1 儀器

核磁共振儀Bruker AV-400 ,CDCl3為溶劑，TMS為內標；元素分析儀：德國元素(Elementar)UNICUBE；高效液相色譜儀:島津LC-16；TLC紫外燈檢測儀：河南予華儀器有限公司，254 nm和365 nm紫外光照射。

1.1.2 試劑處理

四氫呋喃AR，鈉絲回流處理；環戊二烯：二聚環戊二烯加熱到200 ℃蒸餾；對氨基苯酚、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯、二硫化碳、二環己基碳酰亞胺、(1S,2S)-1,2-二苯基乙二胺、2-丁烯醛、反式-2-戊烯醛、反式肉桂醛、4-甲氧基肉桂醛、4-硝基肉桂醛等試劑均為 AR，未經處理直接使用。

1.2 實驗步驟

1.2.1 (4-((4-氨基苯氧基)甲基)苯基)三苯基磷六氟磷酸鹽3的合成

對羥甲基苯基-三苯基磷六氟磷酸鹽2(參照文獻[9]方法制備得到)(1.54 g,3 mmol)、對氨基苯酚(0.50 g,4.5 mmol)及三苯基膦(1.18 g,4.5 mmol)溶解在無水四氫呋喃(30 mL)中，氮氣保護下0℃攪拌15 min.恒壓漏斗滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(0.9 mL,4.5 mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)混合溶液，氮氣氛下反應15 h.反應完畢，旋蒸除去大部分溶劑，剩余溶液約2 mL，劇烈攪拌下加入冰乙醚(30 mL)，析出白色固體，過濾、洗滌、干燥得化合物3(1.63 g，產率90%)。1H NMR(600 MHz,CDCl3)：δ=7.90-7.86 (m,3H,ArH),7.83-7.81 (m,2H,ArH),7.74-7.70 (m,6H,ArH),7.63-7.59 (m,8H,ArH),7.10 (d,J=7.8 Hz,2H,ArH),6.90 (d,J=7.8 Hz,2H,ArH),5.46 (s,2H,NH2),5.16 (s,2H,CH2O)。13C NMR (150 MHz,CDCl3):δ=143.5,141.3,138.2,136.5,134.8,131.5,129.5,126.3,118.5,116.8,72.9.元素分析計算值(C31H27F6NOP2)：C 61.49，H 4.49，N 2.31；實測值：C 61.32，H 4.58，N 2.42。

1.2.2 (4-((4-異硫氰酸酯基苯氧基)甲基)苯基)三苯基磷六氟磷酸鹽4的合成

化合物3(1.51 g,2.5 mmol)溶解在無水四氫呋喃(30 mL)中，-10℃緩慢滴加二硫化碳CS2(0.9 mL，15 mmol)，然后再加入二環己基碳酰亞胺(DCC)(0.51 g,2.5 mmol)，維持-10℃反應24 h.反應完畢，旋蒸除去大部分溶劑，剩余溶液約2 mL，加入冰乙醚(30 mL)，析出淡黃色固體，過濾、洗滌、干燥得化合物4(1.36 g，產率84%)。1H NMR(600 MHz,CDCl3): δ=7.89-7.86 (m,3H,ArH),7.82-7.80 (m,2H,ArH),7.76-7.73 (m,6H,ArH),7.65-7.61 (m,8H,ArH),7.37 (d,J=7.8 Hz,2H,ArH),7.13 (d,J=7.8 Hz,2H,ArH),5.15 (s,2H,CH2O)。13C NMR (150 MHz,CDCl3):δ=149.6,137.5,136.9,135.6,134.0,130.9,128.8,124.6,124.0,118.8,116.5,72.5.元素分析計算值(C32H25F6NOP2S)：C 59.35，H 3.89，N 2.16；實測值：C 59.23，H 3.92，N 2.22。

1.2.3 (4-((4-(3-((1S,2S)-2-氨基-1,2-二苯乙基)硫脲)苯氧)甲基)苯基)三苯基磷六氟磷酸鹽1的合成

化合物4(1.30 g,2 mmol)溶解在四氫呋喃(20 mL)中，加入(1S,2S )-1,2-二苯基乙二胺(0.42 g,2 mmol)，于25℃反應6 h。反應完畢，旋蒸除去大部分溶劑，剩余溶液約2 mL，加入冰乙醚(30 mL)，析出淡黃色固體，過濾、洗滌、干燥得季鏻鹽支載手性伯氨-硫脲1(1.20 g，產率70%)1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ=8.65 (s,2H,NH2),8.10 (s,1H,NHCS),7.90-7.87 (m,3H,ArH),7.83-7.80 (m,2H,ArH),7.76-7.73 (m,6H,ArH),7.66-7.63 (m,12H,ArH),7.36-7.32 (m,8H,ArH),7.06 (d,J=7.8 Hz,2H,ArH),5.19 (s,2H,CH2O),4.41 (d,J = 4.2 Hz,1H,NHCH),4.17 (d,J = 4.2 Hz,1H,NH2CH).13C NMR (150 MHz,CDCl3):δ=180.5,148.2,145.6,143.8,141.5,137.2,136.9,135.8,134.2,131.4,128.6,127.1,126.5,125.6,124.2,123.9,122.4,118.5,117.2,116.5,114.8,71.5,69.8.元素分析計算值(C46H41F6N3OP2S)：C 64.26，H 4.81，N 4.89；實測值：C 63.95，H 4.90，N 4.96。

1.2.4 催化不對稱Diels-Alder反應的一般步驟

催化劑1(0.1 mmol)溶于甲醇和水(CH3OH /H2O= 95/5，體積比)的混合溶劑(2 mL)，加入乙酸 (0.1 mmol)，室溫攪拌5 min.依次加入反式肉桂醛(1.0 mmol)和環戊二烯(4.0 mmol)，25℃ 反應24 h.加入硫酸鎂，2 h后過濾，減壓蒸餾除去溶劑.殘余物溶于二氯甲烷(2 mL)，加入冰乙醚(30 mL)，析出淡黃色固體，過濾、洗滌、干燥得季鏻鹽支載手性伯氨-硫脲4(回收率80%～90%).濾液減壓濃縮，然后加入三氟乙酸、水和氯仿(TFA/H2O/CHCl3=1/1/2，體積比)的混合溶液(2 mL)，25℃攪拌2 h后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調節溶液pH至7，然后用乙醚萃取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗產物柱層析得無色油狀液體產物.產物的endo/exo比例由1H NMR檢測得到.所有的Diels-Alder加成產物均為已知物，圖譜數據與文獻報道一致[10-11]。

2 結果與討論

2.1 催化劑分離純化

季鏻鹽易溶于二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺等極性溶劑，不溶于乙醚、叔丁醇甲醚、正己烷等非極性溶劑，因而以季鏻鹽為載體的反應都可以在二氯甲烷等溶液中進行液相均相反應，反應完畢后產物可通過乙醚等溶劑將其沉淀，方便分離純化，所合成的季鏻鹽支載伯胺-硫脲雙功能手性催化劑可以實現回收重復使用。

2.2 催化反應條件探討

為了探討所合成季鏻鹽支載伯胺-硫脲雙功能手性催化劑的不對稱催化效果，以環戊二烯與反式肉桂醛的Diels-Alder反應為模版反應，探討季鏻鹽支載伯胺-硫脲1在不同溶劑、不同酸以及不同溫度條件下的催化反應活性(見表1)。

表1 反式肉桂醛與環戊二烯的Diels-Alder反應條件探討

表1(續)

a溶劑與水體積比為95∶5；b分離后混合異構體的產率；c通過1H NMR 測定；d通過HPLC測定。

由表1中序號1～3可知，以乙酸為酸性添加物，在不同溶劑下，甲醇/水為溶劑時所得產率及立體選擇性最高(產率92%，endo∶exo=60∶40，ee值分別為92%、82% )；溶劑定為甲醇/水，探討不同的酸對催化反應的影響，比較序號1和4～6可知，乙酸為酸性添加物時，產物產率和立體選擇性最好；以乙酸為酸性添加物，甲醇/水作為溶劑，探討了催化劑用量對催化反應的影響，催化劑用量減小至5%mol時產率下降很多，當催化劑用量增加至20%，產率基本不變，而產物立體選擇性在不同的催化劑用量下沒有改變，故催化劑用量10%(摩爾分數)最佳；此外，探討了反應溫度對催化反應的影響，在0和-25℃下，產物立體選擇性都有不同程度的提高，但-25℃產率較低，只有55%，故反應溫度0℃最佳。綜合反應產率與立體選擇性等因素考慮，催化劑最佳反應條件是：0 ℃，甲醇/水=95/5為溶劑，乙酸為酸性添加物。

2.3 催化底物探討

為了進一步研究季鏻鹽支載伯胺-硫脲雙功能手性催化劑對于不同反應底物的適應性，使用模板反應的最佳條件對不同反應底物進行不對稱Diels-Alder環加成反應，其結果見表2。

表2 不對稱催化不同反應底物結果

a分離后混合異構體的產率；b通過1H NMR 測定；c通過HPLC測定。

由表2可知，催化劑對于不飽和脂肪醛的催化速率明顯要高于不飽和芳香醛，芳香醛中無論是含有強拉電子基團還是給電子基團，都會影響產物的立體選擇性，且ee值也有所提高。

2.3 催化劑的重復使用性

對催化劑的回收重復使用進行研究，同樣以環戊二烯與反式肉桂醛的反應為模版，并通過加入不良溶劑使催化劑沉淀的方法實現對該催化劑的回收，回收率可達到80%～90%。催化劑重復使用5次催化效果有少許下降。

表3 催化劑回收重復使用結果

a分離后混合異構體的產率；b通過1H NMR 測定；c通過HPLC測定。

3 結論

以可溶性季鏻鹽為載體，經3步反應合成了季鏻鹽支載的伯胺-硫脲雙功能手性催化劑，并將其應用于催化不對稱Diels-Alder反應。以環戊二烯與反式肉桂醛的Diels-Alder反應為模版反應，得出最佳催化反應條件為0℃，甲醇/水為溶劑，乙酸為酸性添加物。 將該催化劑應用于不同的反應底物，其催化產物均具有較高的產率和立體選擇性，并且該催化劑可在冰乙醚中沉淀，通過簡單過濾、干燥就可分離純化并循環使用，在重復使用5次后，其催化活性未見明顯降低。