單用他達拉非及聯用硫辛酸治療2 型糖尿病性ED 的比較

唐松喜 陳書申 周輝良* 易如海 丁一郎 楊 鵬 陳 強 黃海林

1.福建醫科大學附屬第一醫院男科（福州 350005）；2. 福建醫科大學附屬第一醫院內分泌科（福州 350005）

糖尿病性勃起功能障礙 （diabetic mellitus erectile dysfunction,DMED） 是男性2 型糖尿病患者常見的并發癥。 據報道[1,2]DMED 的發病率35%～75%，是非糖尿病患者的1.9-5.0 倍[3]，且多達32%[4]的糖尿病男性出現射精功能障礙（Ejaculatory Dysfunction，EjD），表現為射精無力、快感缺失、精液量減少或逆行射精等。 臨床上糖尿病性ED 及EjD 目前屬于難治性疾病， 他達拉非5mg/日是治療ED 的有效方法， 而硫辛酸為強抗氧化劑，能夠修復糖尿病引起的周圍神經損傷，故我們選擇單用他達拉非5mg/日及聯用硫辛酸方案治療2 型糖尿病性ED 伴/不伴EjD， 采用自身前后對照研究方法觀察其療效，探討其治療DMED 及EjD 的療效及安全性。

資料及方法

一、臨床資料

采用前瞻性、開放性、連續性序列研究，選取2017年1 月至2018 年12 月因糖尿病性ED 伴或不伴EjD就診我科患者作為研究對象。 入組標準包括：①糖尿病入組：依據中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）標準[5]，符合2 型糖尿病診斷；②勃起功能障礙入組：國際勃起功能指數表(IIEF-5) 評分≤21 分; 入組前3 個月未接受相關治療；成年男性，有穩定的性伴侶且具備規律性生活條件；無生殖器和第二性征異常。 本組中EjD 的癥狀包括：逆行射精、不射精癥、早泄、射精力度下降、射精快感減少、射精量減少、延遲射精、性高潮缺失等。 排除標準：①其他原因所致ED：先天性生殖器畸形、繼發性畸形如陰莖硬結癥、高血脂、高血壓、長期使用抗精神病藥、睪丸功能減退、既往腹膜后及盆腔手術史等。②入組前6 個月有服用阿司匹林、 血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、α 受體阻滯劑、5-α 還原酶抑制劑及他汀類等藥物史等。 ③不愿意配合隨訪及檢測評估者。 ④試驗前3 個月內參加過其他臨床研究的患者。 所有患者均簽署知情同意書。

二、治療方法

入組患者通過控制飲食，制定適量的運動計劃，根據醫囑進行藥物治療(口服降糖藥物或胰島素注射)，將患者血糖控制在空腹血糖＜7mmol/L，餐后2h 血糖＜9 mmol/L 超過3 個月， 并不再服用營養神經和活血化瘀等藥物。 入組患者需完成兩階段治療及治療后評估，第一階段，開始治療前均采用IIEF-5、Rigiscan、男性射精功能評估量表分別評估勃起功能、 射精功能等并記錄。 予口服他達拉非片（Cialis，美國禮來制藥公司，批號：國藥準字H20090981），每日一次，每次5mg，共12周。 治療結束后再次評估IIEF-5、男性射精功能，剔除IIEF-5 總分≥21 分[6]且射精滿意的患者，保留12 周治療后IIEF-5 總分＜21 分及仍訴射精功能障礙的患者進入第二階段，并再行Rigiscan 檢查。 第二階段繼續使用他達拉非5mg/日，并聯用硫辛酸（硫辛酸膠囊，江蘇萬禾制藥有限公司，批號：國藥準字H20100158，0.2g tid）治療，共12 周。 第二階段治療結束后再次采用IIEF-5、Rigiscan、男性射精功能評估量表進行評估。 兩階段治療期間正常服用控制血糖的藥物，不接受其他針對ED及射精功能障礙的治療措施、 禁止服用其他影響性功能的藥物，服藥期間性生活次數≥4 次/月。

三、療效評估

（一）IIEF 評分

用藥前后均應用IIEF-5 評分表[7]主觀評估勃起功能。

（二）陰莖夜間勃起檢測（Rigiscan 法）

患者至少進行連續2～3 晚的測試，每晚睡眠至少5個小時, 并要求在測試前兩晚避免飲酒、 服用安眠藥等。 主要測量以下幾個參數[8]：夜間陰莖勃起次數、勃起維持總時間、陰莖根部硬度≥60%維持時間以及陰莖根部和頭部的脹大活力單位 （Tumescence Activity Units,TAU）和硬度活力單位（Rigidity Activity Units, RAU）。取測量結果中最佳數據進行分析。

（三）男性射精功能評估量表采用RAYMOND 等[9,10]設計及改進的男性射精功能評估量表，讓患者對自身射精功能進行主觀評估，該表涵蓋能否射出精液、射精量、射精力度、射精問題引起的困擾等（見表1）。

表1 男性射精功能評估量表

四、統計學分析

采用統計軟件SPSS23.0 分析數據，計量數據采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的采用配對秩和檢驗，以P＜0.05 差異具有統計學意義。

結 果

符合入組標準患者共181 例，隨訪期間失訪6 例，服藥后因肌肉酸痛無法耐受等退組5 例， 故納入DMED 患者共170 例，其中合并EjD 35 例。 第一階段治療12 周后IIEF 評分≥21 分127 例（74.71%），其中射 精 滿 意 4 例 （4/35）；IIEF 總 分 ＜21 分 43 例（25.29%）。 第二階段符合加用硫辛酸標準共43 例，用藥后1 例因胃腸道反應，1 例因過敏反應退組， 最后41 例DMED 患者（其中合并EjD 31 例）納入統計，平均年齡41.07±5.65 歲， 平均糖尿病病程8.41±4.40年。 治療后具體結果如下： ①IIEF-5 評分結果：41 例患者第一階段治療后IIEF-5 評分較治療前提高，差異具有統計學意義（P＜0.05）； 第二階段治療后，41 例患者IIEF 評分較治療前及第一階段治療后的差異具有統計學意義（P＜0.05），其中9 例患者IIEF-5≥21 分,32例仍＜21 分（見表2）。

表2 治療前、他達拉非5mg/日與聯用硫辛酸治療IIEF-5 評分對比(n=41)

②Rigiscan 檢測結果：41 例患者第一階段治療后比治療前Rigiscan 檢測的參數均增加， 差異均有統計學意義（P＜0.05）;第二階段治療后，7 名患者所有Rigiscan 測定參數均增加，2 名患者除夜間勃起次數無增加， 其余參數均較前增加，余32 名患者測量參數值無增加。第二階段與治療前參數之間差異，經配對秩和檢驗，具有統計學意義（P＜0.05）。 第二階段與第一階段參數之間差異，除頭部TAU 無統計學意義（P＞0.05），其余參數差異均有統計學意義（P＜0.05）。（見表3）。③男性射精功能評價量表結果：31 例射精功能障礙患者第一階段治療前后對比，射精功能評分均無明顯提升，差異無統計學意義（P＞0.05）。 第二階段治療后，其中20 例“能否射出精液”項、21 例“射精力度”項，24 例“射精量”項分值提高，但5 例無法射出精液患者（2 例不射精癥、3 例逆行射精）評分無明顯改善。 射精功能評分總值、能否射出精液、射精力度及射精量評分較治療前及第一階段治療均有提高，差異具有統計學意義（P＜0.05）（見表4）。 其中10 例“射精障礙引起的困擾”項仍≥4 分，射精困擾評分值（3.06±0.77）較治療前（4.03±0.66）及 第一階段治療（4.03±0.66）降低（P＜0.05）。附注具體評分情況（見表5）。

討 論

ED 是糖尿病的常見并發癥，50%[11]的糖尿病男性患者可能在確診后的十年內出現ED 癥狀。 研究[12]表明糖尿病性ED 發病機制涉及到與陰莖勃起密切相關的神經、 血管和平滑肌以及可能存在著精神-心理因素、生殖內分泌等多方面因素。 糖尿病除了引起ED 之外，還可能會引起射精功能障礙等， 然而目前對其引起的射精功能障礙機制的了解仍不夠。研究[13]認為長期糖尿病可引起感覺、自主神經（包括交感神經和副交感神經）以及生殖道的微血管病變等， 如陰莖背神經感覺減弱或喪失可增加射精閾值，可能是射精延遲的原因；上腹下神經叢中介導射精期間尿道內括約肌收縮的交感神經纖維[14]受累，導致膀胱頸部閉合不完全，從而出現逆行射精； 輸精管和精囊的平滑肌可被纖維化鈣化組織取代，導致不同程度的輸精管和精囊蠕動、收縮功能喪失，導致精液量減少或無精液。 目前對于糖尿病性ED及EjD 仍缺乏特異性治療。

表3 治療前、他達拉非5mg/日與聯用硫辛酸治療后陰莖夜間勃起檢測對比（n=41）

表4 治療前、他達拉非5mg/日與聯用硫辛酸治療后射精功能自評統計結果(n=31)

本研究發現DMED 采用他達拉非5mg/日的有效率達74.71%，與其他臨床研究結果類似[15]，他達拉非5mg/日通過改善患者的血管內皮功能， 提高勃起硬度，顯示其在療效及耐受性方面的優勢。同時我們觀察到少數伴EjD 患者治療后射精功能改善，相關研究[16]亦表明他達拉非5mg/日可以改善射精功能， 結合本研究結果考慮為勃起功能好轉后能夠完成性交， 從而改善射精。但仍有部分DMED 患者療效不滿意以及射精功能未改善，故本組加用硫辛酸繼續治療，12 周后的IIEF-5 評分進一步提升，Rigiscan 測量的夜間勃起次數、 夜間勃起時間、根部硬度≥60%時間、頭部RAU、根部RAU、根部TAU 等相較單用他達拉非5mg/日均有改善， 且差異有統計學意義。 分析其原因，其一，可能與他達拉非5mg/日治療時間延長至6 個月有關，雖然相關研究[15]推薦使用他達拉非5mg/日治療ED 時建議以3 個月為評估周期，但對于糖尿病性ED 延長治療時間仍可進一步提高療效。 其二，硫辛酸治療后可改善糖尿病引起的周圍神經損傷，尤其是調控勃起過程的副交感神經纖維，其進入陰莖海綿體內釋放的乙酰膽堿逐漸增加，從而提高陰莖勃起硬度。 我們的研究結果與其他學者報道一致，姚樂申等[17]發現使用硫辛酸能明顯提高大鼠陰莖海綿體內iNOS、eNOS 含量從而改善其勃起功能，Artwohl 等[18]研究發現硫辛酸可以抑制血管內皮凋亡并促進其生長。Zhang 等[19]研究發現前列地爾聯用硫辛酸可以有效改善DMED 患者血管內皮功能及勃起硬度。 但我們也觀察到第二階段與第一階段對比， 陰莖頭部TAU 并無明顯改善，推測其原因，可能與陰莖頭部尿道海綿體內末梢血管在高糖環境中血管內皮破壞較嚴重，且其分布的副交感神經末梢較少有關，但具體機制仍需進一步研究。

本研究第一階段通過單用他達拉非5mg/日治療后，僅4 例患者射精功能改善，而第二階段聯用硫辛酸治療后射精功能評分總值、能否射出精液、射精力度及射精量評分較治療前及第一階段治療有所提高，且射精障礙引起的困擾減少。表明硫辛酸可一定程度改善糖尿病引起的射精量減少、射精力度降低、射精引起困擾等癥狀，其可能的機制，其一為硫辛酸具有清除氧自由基、調節神經病變等作用，一定程度改善并逆轉糖尿病對神經纖維的損害， 從而增加射精過程輸精管道及前列腺、膀胱頸的平滑肌收縮，促進精液的排出；其二，硫辛酸具有改善微血管循環的功能，可增加輸精管道周圍組織的血流，促進精液量的增加。但我們也注意到，本組5 例糖尿病伴無法射出精液患者經兩階段治療仍無明顯改善，可能原因為逆行射精及不射精屬于糖尿病損傷交感神經纖維病程的中晚期，不僅嚴重破壞了自主神經介導的射精過程， 還損害了膀胱頸部周圍平滑肌的閉合功能，此時的神經病變治療后仍無法逆轉并恢復其部分功能，但本組該類患者例數較少，故仍需進一步探索其機制。

雖然本組例數偏少、 研究時間較短、 非隨機對照等，但采用的是前瞻性、連續性、自身前后對照研究對DMED 及EjD 的治療進行探索， 結果表明單用他達拉非5mg/日或聯用硫辛酸均可改善糖尿病性ED 患者的勃起功能，而聯用硫辛酸可改善部分射精功能，且是安全、有效的。