利拉魯肽對老年2型糖尿病合并高脂血癥患者內皮功能和免疫功能的影響

常 盼， 張曉萌， 王西輝， 李 靜， 吳 娟， 于 軍，

(1.西安醫學院第二附屬醫院心內科暨陜西省心血管內科疾病臨床研究分中心， 陜西 西安 710038 2.西安醫學國際中心臨床實驗中心， 陜西 西安 710119)

糖尿病是一組由胰島素分泌缺陷引起的高血糖代謝紊亂的疾病，預計到2030年糖尿病人將增加到5.52億，不斷增加的糖尿病病人數量，加重了社會醫療負擔[1]。糖尿病的兩種主要形式，1型糖尿病是由胰島素分泌的破壞而引起的自身免疫過程。2型糖尿病是更常見的類型，是由于胰島素抵抗和胰島素分泌受損而引起的。在成年人中，所有診斷出的糖尿病病例中約有90-95%是2型糖尿病。中國有30%～40%左右糖尿病病人可以引起高脂血癥，尤其在60歲以后的年齡中，糖尿病患者患有高脂血癥的比率更高，這也提高了心血管疾病發生的概率。研究發現，在2型糖尿病患者中，高脂血癥加重血管內皮細胞功能的損傷，影響細胞的免疫功能[2]。利拉魯肽是人胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的類似物，多項研究表明其在降低血糖水平方面的功效[3]，但其對糖尿病高脂血癥的影響研究較少，本研究擬在老年糖尿病高脂血癥患者中，分析利拉魯肽對其血糖血脂的影響，以及對其內皮功能和免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料:選取西安醫學院第二附屬醫院2018年1月至2019年2月全科醫學科門診和住院收治的86例老年糖尿病合并高脂血癥患者，納入標準：①年齡在60～80歲的患者；②糖尿病診斷符合2017年版中國2型糖尿病防治指南[4]，高脂血癥的診斷符合2016年中國成人血脂異常防治指南[5]；③臨床資料和治療完善；④簽署知情同意書。排除標準：肝腎功能不全者，腫瘤，甲狀腺功能異常，嚴重貧血，胰腺炎，心肌梗死等。所選86例患者，隨機分為對照組和利拉魯肽組，每組各43例。本研究經過我院倫理委員會通過。

1.2治療方法:兩組患者均進行嚴格的飲食控制和身體基礎性鍛煉，并采用降糖藥物治療，飲食控制和糾正水電解質平衡等常規治療，對照組給與二甲雙胍(國藥準字H20023371，中美上海施貴寶制藥有限公司，0.5g/次,3次/d)，利拉魯肽組在此基礎上給予利拉魯肽(國藥準字J20160037，諾和諾德制藥有限公司)每日皮下注射，起始劑量為0.6mg/d，之后根據血糖監測情況可以進行劑量調整，第2周增至1.2mg/d，血糖仍控制不佳者第3周可增加至最大量1.8mg/d。兩組患者連續觀察2個月。

1.3血糖和血脂觀察指標:觀察和比較兩組患者治療前、后2個月血糖(FBG)、餐后2h血糖(2h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)及體重指數(BMI)。

1.4內皮功能的檢測:分別在治療前后，收集兩組患者血清，利用酶聯免疫吸附(ELISA)法，檢測兩組樣品中ET-1含量；采用硝酸還原法檢測兩組樣品中NO的水平。

1.5免疫功能的檢測:分別在治療前后，收集兩組患者血清，利用ELISA法，檢測兩組樣品中超敏C反應蛋白(hs-CRP)、IgM和IgG的含量。

2 結 果

2.1臨床基本資料的比較:兩組患者各43例，對照組患者年齡68.71±4.29歲，男28例，女15例，脂肪肝7例，高血壓21例，胃腸不適2例，平均病程5.3±2.1年；利拉魯肽患者年齡67.93±3.91歲，男29例，女14例，脂肪肝6例，高血壓18例，胃腸不適3例，平均病程5.5±2.3年，均無統計學意義，見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

2.2利拉魯肽對血糖和血脂的影響:如表2所示，兩組患者治療前FBG、2h PG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、BMI及HDL-C均無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后FBG、2h PG、HbA1c、TC、TG、LDL-C以及BMI均較治療前降低，HDL-C較治療前升高(P<0.05)；治療后利拉魯肽組較對照組FBG、2h PG、TC和TG降低(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血糖和血脂的比較

2.3利拉魯肽對內皮功能的影響:治療前兩組患者ET-1含量分別為91.73±9.24ng/L，90.39±8.97ng/L，無統計學意義(P>0.05)，治療后對照組ET-1含量為70.21±8.61ng/L，較治療前降低(P<0.05)，利拉魯肽組治療后ET-1含量為63.18±7.93ng/L，較治療前顯著降低(P<0.01)，利拉魯肽組治療后ET-1水平較對照組治療后降低(P<0.05)；治療前兩組患者NO含量分別為75.91±7.37μmoL/L，74.29±7.84μmoL/L，兩組無統計學意義(P>0.05)，治療后對照組NO含量為85.96±8.91μmoL/L，較治療前升高(P<0.05)；治療后利拉魯肽組NO含量為91.22±8.76μmoL/L，較治療前升高(P<0.05)，治療后利拉魯肽組NO水平較對照組治療后升高(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后ET-1和NO的比較

2.4利拉魯肽對免疫功能的影響:治療前兩組患者hs-CRP，IgM和IgG無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后hs-CRP水平均較治療前降低(P<0.05)，IgM和IgG水平均較治療前升高(P<0.05)；治療后利拉魯肽組較對照組hs-CRP水平降低，IgG水平較對照組治療后升高(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后hs-CRP IgM和IgG的比較

3 討 論

糖尿病是由多源病因引起的疾病，包括遺傳、社會因素、生活方式和環境等。研究發現由于機體調節胰島素功能障礙，糖尿病患者常伴有脂質代謝紊亂并伴有高脂血癥[6]。糖尿病合并高脂血癥可以加速動脈粥樣硬化的進展，增加動脈粥樣硬化等心血管疾病的發病率。尤其在老年人口中，糖尿病合并高脂血癥的患者發病率較高，愈后也較差。流行病學研究已將餐后血脂濃度，尤其是TG的濃度確定為臨床上顯著的獨立危險因素。此外，在患有2型糖尿病的患者中，餐后TG的增加已被證明與內皮功能障礙有關[7]。為此減少餐后血脂濃度，尤其是TG的濃度被認為是降低患有2型糖尿病的患者誘發心血管疾病的關鍵目標。另一方面，高脂血癥結合異常的hs-CRP可以加劇糖尿病患者血管內皮功能的損傷，越來越多的證據表明，升高的hs-CRP水平可以增加疾病的發病率，hs-CRP可與脂蛋白結合激活補體系統，產生大量炎癥介質，釋放氧自由基，引起血管損傷[8]。

利拉魯肽是GLP-1的激動劑，已被研究發現其對糖尿病患者發揮降血糖功效，可能通過刺激葡萄糖依賴性胰島素的分泌，進而改變免疫反應[9,10]。研究發現利拉魯肽降低糖尿病患者血脂及BMI，但對糖尿病合并高血脂癥患者的研究較少，尤其是對具體機制的研究更少[11]。本文主要研究利拉魯肽對老年糖尿病合并高脂血癥患者內皮功能和免疫功能的影響。

本次研究中我們首先探究了利拉魯肽皮下注射2個月后老年糖尿病合并高脂血癥患者的血糖和血脂的影響，結果發現對照組和利拉魯肽組與治療前相比可以降低FBG、2h PG、HbA1c、TC、TG、LDL-C以及BMI，HDL-C較治療前升高，利拉魯肽組治療后較對照組治療后FBG、2h PG、TC和TG降低。由于血脂與內皮功能和免疫功能都相關，緊接著探究利拉魯肽對內皮功能和免疫功能的影響，通過檢測ET-1和NO含量來評估內皮功能，結果發現利拉魯肽可以顯著改善患者內皮功能。血管內皮細胞與炎癥因子密切相關，hs-CRP作為機體免疫功能的重要因素之一，參與機體疾病發生和發展過程中。在我們的研究中，糖尿病合并高脂血癥患者hs-CRP在治療后降低，且利拉魯肽皮下注射較對照組治療后對其影響更大。為了進一步說明利拉魯肽對免疫功能的影響，我們還檢測了IgM和IgG的含量，結果發現治療后可以降低IgM和IgG的含量。結合以上結果表明利拉魯肽增強老年糖尿病合并高脂血癥患者血管內皮功能，增加免疫功能。

綜上所述，利拉魯肽對老年糖尿病合并高脂血癥患者具有較好的臨床療效，表現在降血糖和血脂功效，增強患者內皮功能和免疫功能，為臨床的進一步推廣應用提供了依據。