復方腦肽節苷脂注射液對急性腦梗死的臨床療效及對患者Lp-PLA2 hs-CRP NSE水平的影響

李興明， 劉娟娟， 陳俊斌， 劉建祥， 焦臣澤

(汕頭大學醫學院附屬粵北人民醫院神經內科， 廣東 汕頭 512026)

急性腦梗死約占全部腦卒中的70%～80%，目前國內外推薦最有效的治療方法是早期閉塞血管再通，但由于大部分患者對此認識有限，溶栓或者介入治療時間窗內接受治療的患者比例約為2.6%，因此早期積極有效的保護神經及阻斷神經損傷顯得尤為重要[1]。急性腦梗死可由多個病理環節參與，動脈粥樣硬化斑塊易損性是缺血性腦卒中的病理過程之一，近年來的研究表明炎癥在動脈粥樣硬化中起著重要作用，炎癥標志物揭示了卒中的亞臨床變[2]。研究表明，血清脂蛋白相關磷脂酶A2(LP-PLA2)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)可直接參與動脈粥樣硬化形成以及腦組織神經元水腫、變性、壞死的多個環節，為判定急性腦梗死嚴重程度及判斷預后的靈敏指標[3]。復方腦肽節苷脂注射液(CPCGI)為一種治療急性腦梗死的新型藥物，對于急性腦梗死神經保護及抗炎方面具有重要作用[4]。本文旨在探討復方腦肽節苷脂注射液治療急性腦梗死早期(48h內)的臨床療效及對血清Lp-PLA2、hs-CRP、NSE水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2017年1月至2018年6月期間，在我院住院治療的急性腦梗死患者160例，隨機分為對照組和治療組，各80例。對照組男49例，女31例，年齡45～79歲，平均(65.03±8.12)歲；治療組男43例，女37例，年齡48～78歲，平均(66.30±7.35)歲。納入標準：按《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標準，診斷為急性腦梗死患者，發病48h以內，美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of HealthStroke Scale， NIHSS)為5～25分，年齡≥18歲的男性或女性患者。排除標準：發病8h內行靜脈溶栓或血管內治療，嚴重的心、肺、肝、腎全身性疾病(丙氨酸轉氨酶(ALT)或天冬氨酸轉氨酶(AST)>2倍正常值上限，肌酐>1.5倍正常值上限，急性發作哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)或心功能IV級)，出血或有出血傾向，孕婦、哺乳期婦女，肢體功能障礙、精神障礙、認知功能障礙，復方腦肽節苷脂注射液過敏或禁忌，在三個月內參加另一臨床試驗的患者。記錄兩組患者基線資料(既往史、卒中類型)及實驗室指標，包括血清谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、血肌酐(Scr)。這項研究已得到我院倫理委員會的批準，所有患者均簽署知情同意書。

1．2治療方法:所有入組患者入院后根據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》予以抗血小板、調脂、控制血壓、血糖等基礎治療，治療組在此基礎上加用復方腦肽節苷脂注射液(國藥準字H22026472吉林步長公司 規格2mL/支)12mL+0.9%氯化鈉注射液或5%葡糖糖注射液250mL中，緩慢滴注(2mL/分)，每日1次，14d為一療程。治療期間如病情加重或對所使用藥物的副反應無法耐受者則中斷治療。

1．3觀察指標:檢測治療前后空腹抽血檢測血清Lp-PLA2、、hs-CRP、NSE。Lp-PLA2采用連續監測法(速率法)，hs-CRP采用免疫熒光干式定量法測定法，NSE采用電化學發光法。依據美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of HealthStroke Scale， NIHSS)分別對治療前后及隨訪3個月患者進行神經功能評分(包括意識水平，意識水平提問及指令，凝視，視野面癱，上下肢運動、肢體共濟失調等共11項，總分0～42 分)，評分越高，表示神經功能缺損越嚴重。依據日常生活能力量表(ADL)選用Barthel指數(BI)記分法分別對治療前后及隨訪3個月患者進行日常生活活動能力評分，滿分100分，分數越高，說明生活自理能力越強，以及治療前后肝腎功能指標檢測(包括ALT、AST及Scr)及皮疹、惡性和嘔吐等不良反應。

2 結 果

2.1兩組患者臨床基線資料比較:兩組患者的年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、心臟病、高血脂、卒中病史及梗死類型、實驗室指標(ALT、AST、Scr)等相比，差異均無統計學差異(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者臨床基線資料對比

2.2兩組患者治療前后Lp-PLA2、hs-CRP和NSE水平比較:兩組患者治療前Lp-PLA2，hs-CRP和NSE水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，上述指標均有顯著下降(P<0.05)；且治療組患者的Lp-PLA2、hs-CRP和NSE水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后Lp-PLA2 hs-CRP NSE的比較

表3 兩組患者治療前后和用藥3個月后NIHSS、ADL評分的比較分)

2.3兩組患者治療前后及隨訪3個月后NIHSS和ADL評分比較:兩組患者治療前NIHSS和ADL評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，NIHSS評分顯著下降，而ADL評分顯著上升(P<0.05)。治療后及隨訪3月后，治療組NIHSS水平顯著低于對照組，ADL水平顯著高于對照組(P<0.05),詳見表3。

2.4不良反應發生情況:治療后，治療組出現肝功能異常3例，對照組出現肝功能異常2例，差異無統計學意義(χ2=0.207, P=0.650)，治療組出現腎功能異常2例，對照組出現腎功能異常4例，差異無統計學意義(χ2=0.693, P=0.405)，兩組患者均無皮疹、惡性嘔吐等情況的發生。

3 討 論

復方腦肽節苷脂注射液是治療急性腦梗死的神經保護劑，研究表明復方腦肽節苷脂注射液能夠促進缺血腦組織的新陳代謝，其可參與神經細胞的生長、分化和再生，具有免疫調節、抗氧化、抗炎作用[5]，但其確切的抗炎作用機制仍不清楚。因此，本研究旨在探討復方腦肽節苷脂注射液對急性腦梗死患者的療效及其炎癥反應的影響，為復方腦肽節苷脂注射液改善炎性介質的作用機制的深入研究提供了依據。

急性腦梗死的治療目標是盡早恢復閉塞血管的血流，促進腦梗死區側枝血管開放，進而恢復腦組織的血流，改善腦組織營養代謝和恢復神經細胞功能，因而保護受損神經細胞、減少進一步損傷變得尤為重要，急性腦梗死缺血部位腦組織早期損傷的致病機制為腦細胞內外酸中毒及誘導形成自由基和脂質過氧化物生成，導致線粒體電子呼吸鏈損害，使得ATP合成障礙，由于細胞離子失衡，大量Na+、C1-、Ca2+內流，導致細胞酸中毒加劇，進而出現細胞水腫及興奮性氨基酸釋放，并激活NO合成酶產生大量NO，產生神經毒性，并激發炎癥反應導致微循環障礙，最終導致腦組織壞死、神經細胞死亡[6]。血小板活化因子Lp-PLA2是巨噬細胞合成并分泌的一種炎癥反應物，Lp-PLA2在炎癥級聯反應中可以形成不穩定斑塊，阻塞動脈血管誘發腦梗死。血清CRP是一種肝臟產生的急性期反應蛋白，其作為炎性因子，一方面可通過血液補體系統激活泡沫細胞，促進血栓形成，另一方面還可誘發血管內膜增厚和斑塊破裂[7]。NSE是一種神經內分泌型的可溶性蛋白酶，受損的腦組織可釋放NSE，是腦損傷和壞死的特異性指標，通過檢測外周血清NSE水平可判斷病情嚴重程度，且與預后密切相關。

復方腦肽節苷脂注射液是一復方制劑，其主要成分為多肽、多種神經節苷脂、次黃嘌呤等，其中次黃嘌呤能夠改善腦細胞的物質與能量代謝，對受損的腦細胞起修復功能。神經節苷脂可參與細胞的識別、粘著、生長、分化以及細胞信息傳遞等過程，并且具有參與神經組織的分化、再生、修復作用，能加速損傷的神經組織的再生修復，促進神經支配功能恢復，減低興奮性氨基酸的釋放，研究發現其作用機制可能是通過激活線粒體自噬功能發揮的[8]。大量研究證實急性腦梗死患者的血清Lp-PLA2、hs-CRP、NSE多高于正常水平，與腦梗死嚴重程度及預后有關[2]。本研究發現，兩組患者治療后Lp-PLA2、hs-CRP、NSE均明顯下降，但治療組明顯低于對照組，提示復方腦肽節苷脂注射液作用機制可能是降低血清Lp-PLA2、hs-CRP、NSE水平，從而起到保護腦細胞作用。

本研究表明急性腦梗死患者即使不在溶栓或者介入治療時間窗內，早期予以復方腦肽節苷脂注射液治療，能夠有效改善神經功能缺損癥狀，改善患者生活質，且能顯著降低血清中Lp-PLA2、hs-CRP、NSE炎性因子水平，保護缺血的腦細胞，可作為預防急性腦梗死的潛在靶點，且無肝腎損害及其它不良反應，臨床應用安全，值得臨床應用及推廣。