甲狀旁腺功能亢進癥致多發棕色瘤診治經驗探討

徐健 王文志 楊定焯 王露

四川大學華西第四醫院骨質疏松科，四川 成都 610041

棕色瘤(brown tumor)是一種發生于原發性或繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的良性局灶性骨骼損傷，原發性甲狀旁腺功能亢進癥(primary hyperparathyroidism，PHPT)所致棕色瘤多單骨受累，文獻報道僅1.5%～1.7%可多發于全身各個部位[1]，其中，PHPT合并脊柱棕色瘤更為罕見，文獻中僅有19例報道[2]。本文就一例多發椎體、骶尾部骨質破壞病例進行報道。

1 病例介紹

女性，60歲，因“腰背腿痛1年半，加重1月”于2018年10月8日入我院骨質疏松科。入院前1年半，病員無誘因出現腰背腿痛明顯在外院住院治療，查體：脊柱無畸形，胸腰骶部壓痛，右臀部、右下肢后外側壓痛，肌力正常，無病理征。輔助檢查：骨密度示L1-L4為0.662 g/cm2，T值為-3.8；頸為0.612 g/cm2，T值為-2.6。血骨特異性堿性磷酸酶B-ALP為 35.9 ug/L，Ⅰ型膠原羧基末端肽為0.149 ng/mL，25-羥基維生素D為36.27 nmol/L，尿隱血(+)。尿酸為423 μmol/L，血鈣為2.92 mmol/L，血磷為 0.45 mmol/L。予理療、抗骨質疏松和鎮痛治療，癥狀稍減輕出院。入院前8個月病員因上述癥狀加重再次在該院門診就診。查血常規、血沉、蛋白電泳、免疫固定電泳、尿輕鏈、TNF-α均正常。B-ALP為13.03 μg/L，ALP為 77 IU/L，血鈣為3.01 mmol/L，血磷為 0.43 mmol/L。PTH為21.98 pmol/L，CA19-9為32.25 μ/mL(<22 μ/mL)，CA 12-5為37.87 μ/mL。

胸椎MRI增強掃描示胸椎多發強化結節，轉移瘤？見圖1[1]。

圖1 胸椎MRI增強掃描Fig.1 Enhanced thoracic spine MRI scanning

全身骨顯像示：(1)胸腰部分椎體代謝增高灶，結節影像學檢查多系退行性變，部分合并壓縮性骨折。(2)右側骶髂關節區及右側髖臼骨代謝增高灶。(3)左側顳頂區及左側第6肋前段骨代謝增高灶，傾向良性。(4)全身其余骨骼未見異常。見圖2。

圖2 全身骨顯像Fig.2 The whole body bone image

PET/CT示：①全身多發骨質破壞、左側胸骨旁淋巴結及T10椎體左旁軟組織影糖代謝增高，多系惡性腫瘤。②雙肺多發支氣管擴張伴慢性感染；雙肺小結節均考慮炎性。③左側局部肋胸膜增厚。④膽總管增粗。

2018年4月24日，骶尾部占位穿刺活檢及免疫組化示：查見少許富于巨細胞的病變，免疫組化染色：PCK(-)、S100(-)、p63(個別細胞+)、SMA(-)、CD68(KP-1)(+)。鑒別診斷主要考慮：棕色瘤、骨巨細胞瘤、巨細胞肉芽腫。結合臨床(甲狀旁腺素異常升高，骨質疏松，多發骨損害等)及影像學資料，首先考慮甲狀旁腺功能亢進癥所致“棕色瘤”。見圖3。

圖3 骶尾部CT平掃Fig.3 CT plain scan of the sacrococcygeal region

入院前5個月在本市醫院住院。查血鈣2.95～3.07 mmol/L，血磷 0.41 mmol/L，PTH 125.8～143.9 pg/mL，AKP 235 U/L，CA125 223 μ/mL，尿常規和尿鈣正常。甲狀旁腺彩超示：右下甲狀旁腺及左上甲狀旁腺區域弱回聲，考慮增生性改變。頸部CT平掃+增強示：考慮左側下甲狀旁腺腫瘤性病變的可能性大。于2018年5月21日在全麻下行甲狀旁腺腫瘤切除術。術后病檢：左上甲狀旁腺凍后石蠟：甲狀旁腺結節增生。術后予補液、抑酸、抗炎、補鈣、祛痰、胃腸營養、營養神經、微波及對癥治療，骨痛有所減輕。復查PTH 17.2 pg/mL，血鈣2.11 mmol/L，血磷 1.57 mmol/L，予以出院。

入院前1個月，病員骨痛再次加重門診收入我院治療，查體：痛苦貌，被動體位，心肺腹(-)。脊柱胸腰段棘突壓痛和叩痛，脊柱活動度受限，雙髖活動痛，4字實驗(+)。神經系統(-)。查血PTH：13.64 pmol/L，血鈣2.46 mmol/L，Ⅰ型膠原羧基末端肽0.209 ng/mL，25-羥基維生素D 36.57 nmol/L，胸部CT：雙肺多發結節影，性質：轉移瘤待排。雙肺慢支炎、肺氣腫征象。雙肺多發支氣管擴張伴感染。右肺中葉及左肺下葉片影，考慮感染，合并其他待排。左側胸腔少量積液，左側胸膜增厚。胸椎CT：T6、10、11椎體骨質破壞，T3椎體壓縮性骨折，T3骨質破壞伴軟組織腫塊影，致椎管狹窄及T3/4雙側椎間孔狹窄，考慮轉移瘤？胸椎骨質疏松，退行性變。腰椎CT：(1)腰椎退行改變，骨質疏松。(2)L3-L4椎間盤膨出，L4- L5、L5-S1椎間盤向后突出，相應層面硬脊膜稍受壓。(3)L2椎體右側份、左側髂骨骨質密度不均勻，與6月25日舊片對比變化不明顯。予醋酸鈣、阿法骨化醇、依降鈣素、骨瓜提取物等抗骨質疏松治療，效果欠佳，請骨科會診后因手術安全性及療效預估不考慮手術，后予唑來膦酸治療，患者疼痛發作頻率及程度有明顯減輕，VAS評分由9分降至5分。復查血PTH：11.78 pmol/L，血鈣2.34 mmol/L，Ⅰ型膠原羧基末端肽0.237 ng/mL，25-羥基維生素D 48.37 nmol/L，骨密度示L1-L4為0.683 g/cm2，T值為-3.5；頸為0.658 g/cm2，T值為-2.5，病情好轉出院，囑監測血鈣、血磷、骨代謝標志物、骨密度，門診隨訪。

2 討論

棕色瘤，又名破骨細胞瘤，是繼發性于甲狀旁腺功能亢進的一種原發性纖維性骨病[3]。棕色瘤在全身骨骼系統中均可發現，最常見于上頜骨、下頜骨，也見于顱骨、鎖骨、肋骨、肱骨、脊柱、脛骨[4-8]。其中脊柱棕色瘤罕見，但可作為原發性甲狀旁腺功能亢進的臨床首發癥狀[9-13]，但多發者則極為罕見。

原發性甲狀旁腺功能亢進并發棕色瘤起病隱匿，臨床上常易誤診為骨轉移瘤或骨巨細胞瘤，20世紀90年代報道的誤診率高達40%～80%[14]。甲狀旁腺激素分泌過多，刺激破骨細胞生長，促進骨吸收，使骨鈣進入血液和體液，出現高血鈣及尿鈣，并導致局部反應性纖維結締組織增生，繼發黏液變性和出血形成棕色瘤。其臨床表現為骨痛，血尿鈣升高，血磷降低。在本例患者中，患者骨痛，血鈣升高，血堿性磷酸酶升高(35.9 μg/L)，血鈣升高(2.92 mmol/L)，應警惕PHPT、MRI、PET/CT提示多發腫瘤骨轉移時，也應注意鑒別多發棕色瘤，該患者未發現原發灶，骶尾部活檢也提示棕色瘤，患者病程1年余后，骨質破壞并無惡化進展，也證實胸椎多發破壞并非惡性腫瘤骨轉移所致。患者行甲狀旁腺切除術病檢提示甲狀旁腺增生。

甲狀旁腺功能亢進(hyperathyroidism，HPT)繼發棕色瘤早期可僅通過治療HPT，棕色瘤可自行消退，應首選保守治療[15-16]。后期則需要手術治療棕色瘤，脊柱棕色瘤手術治療方式包括局部切除、擴大切除和融合手術、減壓手術等，但該患者棕色瘤位于胸椎，并且為多發，無相關手術治療文獻報告[17]，本院骨科會診后也考慮手術風險大及療效難以預測，不建議手術治療。在內科予以鈣劑、活性維生素D、降鈣素治療后，患者臨床癥狀緩解不明顯，且自訴使用降鈣素后疼痛加重趨勢。后使用唑來膦酸4 mg靜脈滴注后，患者第二日感疼痛次數減少，疼痛程度有所減輕。

使用唑來膦酸治療棕色瘤臨床報告少見，僅有預防術后骨饑餓綜合癥的報道[18]。唑來膦酸是一種第三代含氮雙膦酸鹽抗骨質疏松藥物，與骨表面具有較強的結合力，通過減少破骨細胞的合成和數量來抑制破骨過程，增加骨密度，恢復骨骼吸收分解和填充替代之間的平衡關系[19-20]。棕色瘤為局限性囊性骨破壞，理論上唑來膦酸能達到修復骨破壞，減輕骨痛，預防病理性骨折，達到治療棕色瘤的作用。

綜上所述，在臨床工作中，骨痛或骨質疏松患者合并高血鈣、低血磷應注意鑒別甲狀旁腺功能亢進繼發骨質疏松，在此類患者中如影像學檢查提示骨轉移瘤或骨巨細胞時，應高度警惕病變為棕色瘤的可能，治療上唑來膦酸可以考慮使用，尚需更多實驗和臨床數據論證。