中老年女性乳腺癌患者骨丟失的臨床研究

黃際遠 鄭洪銀 肖翊

四川省醫學科學院/四川省人民醫院核醫學科，四川成都610072

乳腺癌是世界上女性發病率最高的惡性腫瘤，占女性全部腫瘤的25%，每年死亡人數超過52萬［1］。乳腺癌篩選試驗以及更多有效治療方法的出現使其死亡率逐年下降［2］。乳腺癌診斷和治療后需長期隨訪，骨質疏松、糖尿病、肥胖、心血管疾病等是在對患者隨訪期間發現的高危因素［3］。女性絕經期前后雌激素水平下降，骨快速丟失，而乳腺癌的一些輔助治療與骨丟失及骨折風險增高有關［4－5］。指南推薦乳腺癌患者應接受骨質疏松風險評估和治療干預［6］。DXA對乳腺癌患者骨質疏松篩查及療效評估有較高效價比［7］。本文將分析我院339例乳腺癌患者骨密度及骨質疏松患病情況，為患者骨健康管理及治療干預提供參考依據。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2010年2月至2017年12月在四川省人民醫院接受治療的乳腺癌患者339例作為乳腺癌組，年齡(61.8±11.3)歲，病程1月～15年。其中浸潤性導管癌336例，導管內乳頭狀癌伴粘液癌1例，乳腺粘液癌1例，鱗癌1例。排除標準:引起繼發性骨質疏松的各種疾病;全身骨顯像提示骨轉移;合并其他腫瘤者。乳腺癌組與對照組按1∶4納入，從5 105名健康女性中隨機選擇1 356名作為對照組。全部為健康體檢者，通過問診及檢查排除以下情況:有骨折病史、患有引起繼發性骨質疏松的各種疾病、服用影響骨代謝的藥物、患有嚴重肝腎功能損害及子宮或卵巢手術切除術后者。

1.2 方法

1.2.1 骨密度測量:選取GE LUNAR公司生產的Prodigy advance雙能X線骨密度儀，每天按常規進行儀器質量控制，測量變異系數＜1%。測定受試者腰椎(L1～4)、左側股骨頸(neck)、大轉子(troch)、Ward三角區、股骨干(shaft)、全髖(total)骨密度，單位為 g/cm2，變異系數(CV)分別為:0.87%、2.20%、2.97%、1.60%、0.97%、0.99%。采用美國GE公司MG雙探頭SPECT/CT，按骨顯像常規操作行全身骨顯像檢查。

1.2.2 骨質疏松診斷［8］:以 DXA T－score為金標準，T－score≤－2.5 為骨質疏松，－2.5＜T－score＜－1為骨量減少，T－score≥－1為骨量正常。體質量指數(kg/m2)=W(kg)/H(m)2;亞洲骨質疏松自我評價工具(osteoporosis self－assessment tool for asians，OSTA)=0.2×(體重－年齡)［9］。

1.3 統計學分析

通過SPSS 17.0統計軟件進行數據的整理和分析。以10歲為1年齡組分別計算各組BMD值，結果以珋x±s表示。BMD及參數之間相關性用Pearson相關分析。乳腺組與對照組間BMD及參數比較用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乳腺癌組、對照組BMD水平比較

隨著年齡增長，乳腺癌組、對照組BMD逐漸降低。乳腺癌組腰椎、股骨干、全髖在40～49歲組BMD低于對照組，50～80歲BMD高于對照組。乳腺癌組左側股骨頸、大轉子40～59歲年齡段BMD低于對照組，60～80年齡段高于對照組。乳腺癌組Ward三角區各年齡組BMD均低于對照組。不同年齡乳腺癌組、對照組比較BMI無顯著性差異(P＞0.05)，見表 1。

表1 不同年齡乳腺癌與對照組BMD(g/cm2)及一般資料比較Table 1 Comparison of BMD(g/cm2)and baseline characteristics between breast cancer and control groups

2.2 乳腺癌組與對照組骨丟失比較

隨著年齡增加，乳腺癌組與對照組腰椎及股骨BMD累積丟失率增加。乳腺癌組腰椎、股骨干、總髖骨累積丟失率40～49歲組高于對照組，50～80歲年齡段低于對照組。乳腺癌組Ward三角區骨累積丟失率高于對照組。乳腺癌組骨股頸、大轉子40～59歲年齡段骨丟失率高于對照組，60～80歲年齡段則低于對照組(見表2)。

表2 乳腺癌與對照組腰椎及股骨BMD累積丟失率(%)Table 2 The accumulative bone loss percentage at different skeletal sites in breast cancer and control groups(%)

2.3 乳腺癌組不同參數與BMD的相關分析

乳腺癌組身高、體重與 BMD呈正相關(r=0.277～0.398)，與年齡及 BMD呈負相關(r=－0.441～－0.546)。BMI與BMD呈正相關(腰椎r=0.130～0.283;股骨 r=0.101～0.242)。OSTA 與BMD呈正相關(腰椎 r=0.535～0.591;股骨 r=0.382～0.592)。OSTA與BMD相關系數明顯高于BMI，差異均有統計學意義(P＜0.01)。見表3。

表3 乳腺癌組不同參數與腰椎、股骨BMD相關分析Table 3 Pearson correlation analysis of predictor variables and BMD of lumbar vertebrae and femur

2.4 乳腺癌與對照組OP檢出率比較

隨著年齡增加，乳腺癌組、對照組OP檢出率逐漸增加。對照組不同年齡段腰椎OP檢出率高于乳腺癌組。50～80歲年齡段股骨OP檢出率高于乳腺癌組。乳腺癌組、對照組L1～4OP檢出率分別為74例(21.83%)、439例(32.37%);乳腺癌組、對照組股骨 OP檢出率分別為 49例(14.99%)、277例(20.43%)。見圖 1、圖 2、表 4。

圖1 乳腺癌組與對照組不同年齡腰椎 T－score分布比較(%)Fig．1 Comparison of L1－4 T－score distributions between breast cancer and control groups(%)

圖2 乳腺癌組與對照組不同年齡股骨T－score分布比較(%)Fig．2 Comparison of femur T－score distributions between breast cancer and control groups(%)

表4 乳腺癌組、對照組不同年齡骨質疏松分布情況Table 4 Prevalence of OP in different age groups in breast cancer and control groups

3 討論

隨著乳腺癌患者生存時間的不斷延長，人們開始重視存活者的生活質量，與治療相關的骨丟失及骨質疏松骨折日益受到關注［10－12］。文獻顯示BMD較高者乳腺癌的發生風險也相對較高，一項入組70 878例絕經后女性和1 889例絕經后乳腺癌的薈萃分析［13］顯示，腰椎和髖骨的BMD每增加一個標準差，乳腺癌患病風險分別增加 26%和 20%。Grenier等［14］的研究也提示高 BMD與乳腺癌風險增高有關。高BMD與乳腺癌關系可能基于長期高雌激素水平暴露，同時也增加乳腺癌的發病率［15］。骨密度與乳腺癌相關機制可能是受到內源性雌激素水平影響，雌激素通過與雌激素受體結合，直接調節成骨細胞的骨形成和破骨細胞的骨吸收;雌激素與其受體相結合，作用于腺上皮，促使乳腺腫瘤的發生與發展［16］。本組資料顯示，乳腺癌組50歲以上的腰椎、股骨干、總髖及60～80歲年齡段的大轉子、股骨頸骨密度均高于對照組，但本文為橫斷面研究，是否高BMD與乳腺癌發病率增加有關尚無確切證據。

隨著年齡增長，乳腺癌組與對照組BMD均呈快速丟失，與既往文獻一致［17］。健康女性及乳腺癌患者絕經以后雌激素水平均快速下降，成骨細胞活性減低，骨形成和鈣鹽沉積減少;甲狀旁腺素活性增加，破骨細胞活躍，骨吸收增加、轉換加快，導致骨量的快速丟失。但不同年齡、不同部位乳腺癌組與對照組骨丟失仍有差別，50歲以前對照組腰椎BMD較高，50歲以后則相反，兩組股骨不同部位BMD也不同。文獻［18］顯示骨的不同部位達到峰值的年齡及水平不同，不同骨骼部位、同一部位不同區域的皮質骨、松質骨含量不一致，骨丟失時間和比例也不同。Riggs等［19］通過QCT對健康人群體積骨密度的研究顯示，女性皮質骨、松質骨骨丟失并不同步。松質骨在年輕時已開始丟失，圍絕經期加速，中年以后皮質骨開始丟失。本組資料顯示，對照組50～80歲年齡段腰椎、股骨骨累積丟失率高于乳腺癌組，提示健康人群與乳腺癌患者不同年齡及骨骼部位骨丟失存在差異。

體重、BMI與BMD呈正相關，是骨質疏松的重要影響因素，與國內外文獻報道一致［20－22］。其機理可能與身體重量帶來的機械壓力、肌肉拉力及激素變化等幾方面有關。較高的BMI可使骨組織所承受的機械負荷加大，減少骨吸收而刺激骨形成，有利于提高骨強度和骨礦物含量。在指南中低BMI被當作OP的危險因素，低BMI乳腺癌患者更需積極治療干預 OP［6，8－9］。本次研究顯示，BMI與 BMD 呈正相關，但隨增齡變化不明顯，不能反映隨著增齡女性骨快速丟失及OP患病率的增加。OSTA與BMD相關系數明顯高于BMI，提示OSTA對女性乳腺癌OP風險預測明顯優于BMI。OSTA是根據年齡和體重計算篩選OP高危人群的一種簡便方法，對亞洲國家婦女進行OP的危險性篩選時效果較好［23］。原發性OP診治指南推薦OSTA作為評估骨質疏松風險的工具［9］。筆者對成都地區健康中老年女性OP篩查中使用OSTA效果較好，可作為骨質疏松DXA檢查人群初篩工具［24］。綜上OSTA可作為乳腺癌OP風險預測工具之一。

乳腺癌化療和內分泌治療會降低患者的血清雌激素水平，加速骨流失，造成骨質疏松和骨折風險增加［25－26］，但不同文獻報道不完全一致。Ferreira等［27］以112例乳腺癌和224例健康人群為研究對象，結果表明股骨頸低骨量和OP患病率遠高于對照組達，但健康對照樣本較少，沒有進行不同年齡分層比較。Peppone等［28］對550例乳腺癌和6 673例無腫瘤人群對比中發現，乳腺癌患者發生OP(OR=1.32)和跌倒(OR=1.23)幾率更高。乳腺癌、非腫瘤組OP分別為33.4%和27.7%，但此研究也沒有進行年齡分層，乳腺癌組年齡明顯高于非腫瘤組。本組乳腺癌患者40～49歲組OP發生率較低，但腰椎、股骨低骨量人群分別占30.43%和27.91%，對照組腰椎、股骨低骨量人群分別占15.76%和28.26%，提示女性40歲以后應重視骨質疏松防治。不同文獻之間差異的因素包括乳腺癌及健康人群樣本量大小、年齡及其他OP危險因素分層對比、治療方法的影響等。

本文結果顯示50歲以后乳腺癌組BMD高于對照組，OP患病率低于對照組。原因可能包括:乳腺癌患者確診前BMD高于健康人群;確診乳腺癌后內分泌及相關治療可引起骨丟失增加，但患者同時進行OP了治療;健康女性絕經后亦處于骨快速丟失期但忽視了OP的防治。本次研究也存在一定的不足，為橫斷面研究，沒有考慮治療方法及時間的影響，同時也沒有討論BMD改變對骨折風險影響。