腹腔鏡與開腹肝切除術治療結直腸癌肝轉移效果和安全性比較的Meta分析

高本見， 羅 佳， 劉 瑩， 楊小李， 蘇 松， 李 波

西南醫科大學附屬醫院 a.肝膽外科； b.腫瘤科， 四川 瀘州 646000

結直腸癌是常見的惡性疾病，據全球癌癥統計數據，其發病率和死亡率分別居于惡性腫瘤的第4位和第2位[1]。肝臟是結直腸癌遠處轉移最常見的靶器官，15%～25%的結直腸癌患者發生同時性肝轉移，約20%的患者發生異時性肝轉移[2-3]。肝轉移也是結直腸癌患者最主要的死亡原因。目前手術切除肝轉移灶是治療結直腸癌肝轉移(colorectal liver metastases，CRLM)的最佳方法，肝轉移灶可完全切除患者的5年存活率可達30%～50%[4]。開腹肝切除術(open liver resection，OLR)是治療CRLM的傳統手術方式，其臨床療效得到了廣泛認可。隨著微創外科的發展，腹腔鏡肝切除術(laparoscopic liver resection，LLR)已經成為一種安全、有效的治療肝臟腫瘤的常規手術方式[5]。相對于OLR，LLR具有創傷小、疼痛輕、出血少及術后全身反應輕等優勢[6-7]。而關于LLR治療CRLM的研究大多為回顧性、單中心報道，其安全性和有效性仍存在爭議。因此，本研究通過Meta分析對LLR與OLR治療CRLM的近期、遠期療效及安全性進行比較，旨在為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索的英文數據庫包括PubMed、Cochrane library、Embase，中文數據庫包括知網、萬方、維普，檢索時間為數據庫建立至2019年6月，中文檢索詞：結直腸癌肝轉移、腹腔鏡肝切除術、開腹肝切除術;英文檢索詞：colorectal cancer，colorectal liver metastases，laparoscopic hepatectomy，laparoscopic liver resection，open hepatectomy，open liver resection。根據檢索所得到文獻的參考文獻進行再檢索，以提高符合條件的文獻檢出率。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)研究對象為因CRLM接受肝切除術的患者；(2)文獻報道了LLR(觀察組)和OLR(對照組)在治療CRLM療效方面的比較,且觀察指標至少包括1項分析指標；(3)關于兩種手術要有足夠的數據，每組病例數不低于10例；(4)如果研究是基于重疊的患者，則納入最新的或完整的研究，語種包括中文和英文。排除標準：(1)原發性肝癌或除CRLM外的其他轉移性肝癌；(2)合并可能影響研究結果的其他疾?。?3)文獻報道的數據只是LLR或者OLR之一，沒有比較兩組臨床療效的數據可供提??；(4)綜述、評論、病例報告等非對照性研究的文獻。

1.3 數據提取與文獻質量評估 2位研究人員獨立提取納入研究的數據并比較結果，如有分歧則通過討論或征求第3位研究人員協助解決。采用標準化數據采集方法，仔細提取數據。提取文獻的內容如下：(1)文獻的基本特征。第一作者、發表年份、國家、研究類型、病例數、平均年齡、男女比例、腫瘤大?。?2)分析指標。手術時間、術中出血量、輸血率、術后并發癥、圍手術期病死率、術后住院時間、R0切除率、總體生存率以及無瘤生存率。采用Jadad量表評估隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)研究的質量，包括隨機化(0～2分)、致盲(0～2分)和提取(0～1分)。高質量研究被定義為1項研究的質量分數≥3分。使用紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)評估回顧性隊列研究(retrospective cohort study，RCS)，分別從患者選擇、研究組的可比性及結果評估3個方面進行文獻質量評分，總分9分，評分≥5分時認為是高質量研究[8]。

1.4 統計學方法 采用Revman5.3軟件進行統計分析。研究中的連續性變量及二分類變量分別采用均數差(MD)及比值比(OR)為效應分析統計量，各統計量均計算95%可信區間(95%CI)，P<0.05為差異有統計學意義。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析，同時結合I2定量判斷異質性大小：P≥0.10，I2≤50%為各研究間無明顯異質性，采用固定效應模型進行分析；若P<0.10，I2>50%，認為各研究間有明顯異質性，首先分析異質性來源，如無明顯臨床異質性，則采用隨機效應模型分析。采用漏斗圖分析其發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選過程及納入文獻的基本特征 共檢索出英文文獻422篇，中文文獻36篇，最終納入23篇文獻[9-31]，其中1篇為RCT，22篇為RCS，共4204例患者(LLR組1558例，OLR組2646例)。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

圖1文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本特征及質量評價

注：“-”表示未報道。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 手術時間 納入文獻中有20篇[9-15,17-22,25-31]報道了手術時間，包括3649例患者，各研究間存在異質性(P<0.001，I2=86%)，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，LLR組與OLR組手術時間差異無統計學意義(MD=4.42，95%CI：-9.05～17.88，P=0.52)(圖2)。

圖2 2組手術時間的Meta分析

2.2.2 術中出血量 納入文獻中有21篇[9,11-22,24-31]報道了術中出血量，包括3778例患者，各研究間存在異質性(P<0.001，I2=90%)，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，LLR組術中出血量少于OLR組，差異有統計學意義(MD=-145.48，95%CI：-190.96～-100.00，P<0.001)(圖3)。

圖3 2組術中出血量的Meta分析

2.2.3 輸血率 納入文獻中有13篇[10-14,16,22,24,26,28-31]報道了輸血率，包括1402例患者，各研究間不存在異質性(P=0.55，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，LLR組輸血率低于OLR組，差異有統計學意義(OR=0.41，95%CI：0.29～0.60，P<0.001)(圖4)。

圖4 2組輸血率的Meta分析

2.2.4 術后并發癥 納入文獻中有23篇[9-31]報道了術后并發癥，包括4204例患者，各研究間不存在異質性(P=0.11，I2=28%)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，LLR組術后并發癥發生率低于OLR組，差異有統計學意義(OR=0.55，95%CI：0.47～0.65，P<0.001)(圖5)。

圖5 2組術后并發癥的Meta分析

2.2.5 圍手術期病死率 納入文獻中有16篇[9-10,12,15-18,20,22,24-28,30-31]報道了圍手術期病死率，包括3217例患者，各研究間不存在異質性(P=0.99，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，LLR組與OLR組圍手術期病死率差異無統計學意義(OR=0.67，95%CI：0.29～1.58，P=0.37)(圖6)。

圖6 2組圍手術期病死率的Meta分析

2.2.6 術后住院時間 納入文獻中有20篇[9-15,17-18,20-28,30-31]報道了術后住院時間，包括3707例患者，各研究間存在異質性(P<0.001，I2=69%)，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，LLR組術后住院時間短于OLR組，差異有統計學意義(MD=-2.69，95%CI：-3.29～-2.10，P<0.001)(圖7)。

圖7 2組術后住院時間的Meta分析

2.2.7 R0切除率 納入文獻中有10篇[9-10,12,16,20-21,25-28]報道了R0切除率，包括2784例患者，各研究間存在異質性(P=0.01，I2=58%)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，LLR組與OLR組R0切除率差異無統計學意義(OR=1.36，95%CI：0.84～2.21，P=0.21)(圖8)。

圖8 2組R0切除率的Meta分析

2.2.8 總體生存率 納入文獻中有8篇[9-10,16,19,21-22,26-27]比較了1年總體生存率，10篇[9-10,12,16-17,19,21,23,27-28]比較了5年總體生存率。1、5年總體生存率各研究間不存在異質性(P值分別為0.96、0.75,I2值均為0)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，LLR組與OLR組1年總體生存率(OR=1.24，95%CI：0.76～2.02，P=0.40)和5年總體生存率(OR=1.14，95%CI：0.94～1.39，P=0.18)差異均無統計學意義(圖9)。

注：a，1年總體生存率；b，5年總體生存率。

2.2.9 無瘤生存率 納入文獻中有8篇[9-10,16,19,21-22,26-27]比較了1年無瘤生存率，9篇[9-10,12,16-17,19,21,23,27]比較了5年無瘤生存率。1、5年無瘤生存率各研究間不存在異質性(P值分別為1.00、0.13,I2值分別為0、37%)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，LLR組與OLR組1年無瘤生存率(OR=0.87，95%CI：0.67～1.12，P=0.27)和5年無瘤生存率(OR=0.90，95%CI：0.74～1.11，P=0.33)差異均無統計學意義(圖10)。

2.3 敏感度分析及發表偏倚 對有高度異質性的結局指標(手術時間、術中出血量、術后住院時間、R0切除率)進行敏感度分析，采用逐一排除文獻的方法，剔除權重最輕、最重或者標準差變化較大的研究，以檢驗相關結果的穩定性。在排除過程中每組異質性變化不明顯，沒有檢測到導致異質性的來源，并且該方法不會改變最初總體分析的結果。根據手術時間、術后并發癥2組數據繪制漏斗圖觀察發表偏倚，圖像兩側基本對稱，表明該分析無明顯發表偏倚(圖11)。

注：a，1年無瘤生存率；b，5年無瘤生存率。

注：a，手術時間；b，術后并發癥。

3 討論

肝轉移是影響結直腸癌患者預后的重要因素，也是治療上的難點問題。盡管在系統治療方面取得了顯著的進展，但手術切除肝轉移灶仍是目前唯一能達到治愈的治療手段[32-34]。自1991年Reich等報道了首例LLR以來，微創技術在肝臟腫瘤的手術治療中得到了越來越多的應用，其安全性和微創性也得到了充分肯定[6,35]。與原發性肝癌不同，CRLM患者常伴有綜合治療及腹部手術史，這對LLR術中分離黏連、肝實質離斷和斷面止血等提出了挑戰[36]。目前，臨床上對于CRLM的最佳手術方式仍有爭議。因此，本研究通過系統評價的方法客觀地比較LLR與OLR在治療CRLM中的有效性及安全性。

本Meta分析顯示，與OLR比較，LLR在治療CRLM中有較好的應用效果及安全性,主要表現在以下幾個方面：(1)減少術中出血量，原因可能在于腹腔鏡的高清晰度及視野放大作用有助于術中精細操作，增加的腹內壓一定程度上減少創面滲血以及腹腔鏡戳孔替代腹部切口減少了腹壁血管損傷出血[29,37]。(2)降低輸血率，由于術中出血量的減少，及術中精細操作可能降低術后腹腔出血的概率，從而降低了輸血率。有研究[38]表明，術中大量失血(≥700 ml)、輸血是影響肝癌患者總體生存的獨立預后因素，而是否也會降低結直腸癌患者的長期存活率目前仍存在爭論。(3)LLR組術后并發癥較少，這可能與開腹手術切口較大、術野暴露時間長，易導致電解質紊亂及延緩胃腸功能恢復，術后疼痛明顯不利于早期活動、排痰，導致下肢深靜脈血栓形成、肺不張等有關[7]。此外，LLR術后炎癥反應較開腹手術輕，這與良好的免疫功能狀態相關，從而可能降低術后并發癥的風險[39]。(4)縮短術后住院時間，這可能與LLR術后胃腸道功能恢復較快，疼痛較輕以及并發癥少等因素有關，使患者在術后得到快速康復，因此術后住院時間更短。而兩組在手術時間、圍手術期病死率、R0切除率及1、5年總體生存率和無瘤生存率等方面并無明顯差異。

本研究結果與之前Meta分析的結果[39-40]基本一致。沈藝南等[41]通過分析指出，LLR治療CRLM的安全性及效果與開腹手術一致，并在術中出血量、術后并發癥及住院時間等方面具有優勢。該分析只納入10項RCS，樣本量相對較小，可能會影響結果的可靠性。本研究共納入23篇高質量文獻，對比了兩種手術方式治療CRLM的近期、遠期療效及安全性。其中包括1項RCT[29]，共280例患者，其研究結果同樣表明LLR可減少術后并發癥、縮短術后住院時間，但在術中出血量及輸血率方面，兩種手術方式無明顯差異。這可能與肝切除術的復雜性有關，因為每次手術結果與患者自身的情況密切相關，如腫瘤位置、切除范圍、凝血功能及營養狀況等，并且試驗中對患者的分組及治療過程難以實施完全隨機和雙盲[42]。因此，該研究結果仍需要多中心、大樣本的RCT進一步驗證。

本研究還存在一定局限性。第一，只檢索了公開發表的中、英文文獻，可能導致一些以非中英文發表的文獻未被納入。第二，從分析結果中可以發現手術時間、術中出血量、術后住院時間及R0切除率異質性較高，故使用了隨機效應模型，這也可能削弱結果的證據。經過逐一排除文獻法進行敏感度分析后并沒有發現高異質性的原因，這可能與不同的研究人群、手術團隊的技術經驗以及腹腔鏡手術的學習曲線等因素有關。

綜上所述，LLR治療CRLM是安全、可行的。相對于OLR，LLR可明顯改善術中出血量、輸血率、術后并發癥及術后住院時間，并且不影響腫瘤的根治性效果及遠期預后。