肝門部膽管癌手術切除范圍的爭議及診療進展

汪 宏， 姚小曉， 喬士興

吉林大學第二醫院 肝膽外科， 長春 130041

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma，HCCA)，又稱上段膽管癌，是指發生于膽囊管匯合處以上的肝總管及左右二級肝管的膽管細胞癌，屬肝外膽管癌的范疇[1]。HCCA在膽道惡性腫瘤中所占比例最大(46%～67%)，亦是膽管癌最常見的好發部位。由于HCCA位于肝門部復雜的解剖位置，其外科治療一直以來是外科醫生的挑戰。近10年來，HCCA的外科治療備受關注，并在肝膽外科領域中取得了明顯的進步。本文就HCCA的診療現狀進行綜述，供臨床參考。

1 HCCA的臨床分型

HCCA臨床分型方法很多，目前肝膽外科醫生通常采用的分型是Bismuth 分型：Ⅰ型腫瘤位于肝總管分叉處，左右肝管之間相通，約占16.3%;Ⅱ型腫瘤位于左右肝管匯合部，兩者之間無通道，占22.4%;Ⅲ型腫瘤侵犯一側肝管，累及右肝管者為Ⅲa型，占20.4%，累及左肝管者為Ⅲb型，占34.7%;Ⅳ型腫瘤雙側肝管均受累，占6.1%。

2 術前檢查與診斷

2.1 術前血清學檢查 HCCA通常沿膽管生長，隨著腫瘤增大常伴左右肝管或肝總管梗阻，繼而引起膽紅素升高，伴隨腫瘤增大，膽道梗阻越嚴重，膽紅素升高越明顯，常以直接膽紅素升高為主，因此術前血清膽紅素檢測能初步判斷膽道梗阻程度及肝損傷程度。

HCCA患者無特異性的腫瘤標志物，常伴CEA、CA19-9、CA50等腫瘤標志物增高，有研究[2-4]表明，腫瘤標志物的聯合檢測有望成為有效預測腫瘤惡性程度和預后的重要指標。

2.2 術前影像學檢查 常規肝膽胰脾超聲檢查有助于HCCA的初步診斷，可初步判斷梗阻的程度及部位，但由于受腸道積氣的影響，難以準確評估。因此超聲在HCCA的診斷過程中受到很大的限制，但是可以利用超聲造影對HCCA進行分型，利于制訂術前手術方案。磁共振胰膽管成像(MRCP)能清楚顯示肝內外膽管情況，反應腫瘤梗阻的部位及肝內外膽道擴張程度，并且能顯示腫瘤大概侵犯的程度，是HCCA術前診斷及手術方式選擇必不可少的輔助檢查，由于MRCP不能精確顯示腫瘤的大小和具體侵犯程度，所以單純MRCP不能明確診斷HCCA。CT平掃+增強對于HCCA手術方式的選擇具有重要的指導意義，其在顯示肝門部腫塊大小、侵犯范圍及沿膽管壁浸潤程度等方面具有較高的診斷價值。CT三維重建將肝動脈、門靜脈及膽管以三維立體樹狀圖形式展現，可從多角度及層次觀察，利于術前發現變異動靜脈、膽管，并且對影響手術的重要動、靜脈進行仔細研究，減少了術中血管、膽管損傷及不必要的正常肝組織切除，保留足夠的殘肝體積，從而較少發生術后肝衰竭及術后膽瘺[5]。此外，三維模型可精確定位，準確評估腫瘤的可切除性，甚至可以定量分析每束靜脈分支引流區的體積[6]，選擇出最佳手術方案。因此，對于切除困難的疑難病例，術前行CT三維重建是很有必要的。PET/CT 在HCCA的診斷及鑒別診斷、臨床分期、術前手術方式的選擇及預后評價等方面具重要價值，與超聲、CT、MRI等影像學檢查手段相比，PET/CT 在HCCA的早期診斷及發現遠處轉移方面均具有明顯優勢[7]。

3 HCCA的治療

3.1 HCCA手術治療

3.1.1 術前減黃和門靜脈栓塞術(portal vein embolization, PVE) 近年來，臨床對于是否需要對HCCA患者進行術前減黃治療一直存在爭議。部分學者認為，術前減黃對圍手術期病死率無法改善，還可能導致膽汁漏、感染、出血等并發癥的發生。另一部分學者認為，術前減黃可增強患者的耐受性，降低手術風險。HCCA患者術前多伴有梗阻性黃疸，肝臟生成的膽汁不能進入腸道，特別是對于完全梗阻的HCCA患者，隨著肝臟分泌的膽汁增加，大量膽汁淤積于肝內膽管，引起一系列病理生理改變(肝功能異常、肝血流改變、消化功能改變、高膽汁血癥、內環境穩態失去平衡等)，同時，大量膽汁淤積可引起局部菌群失調，大量細菌在體內繁殖引起內毒素血癥、高熱、寒戰等繼發性改變。這一系列病理生理改變必然使患者免疫功能減退、對麻醉及手術的耐受性降低。但膽汁引流的適應證尚無統一標準，目前較認同的國內膽道引流適應證為：合并較嚴重的膽系感染、長期黃疸(>4 周)、TBil >200 μmol/L 、剩余肝臟體積 / 標準肝體積<40% 且可能需要半肝或半肝以上切除者和嚴重營養不良的患者、擬行PVE者[8]。目前術前膽道引流的方法有經皮肝穿刺膽道引流 (percutaneous transhepatic cholangiodrainage，PTCD)和經內窺鏡膽道引流(endoscopic biliary drainage，ENBD)。PTCD和 ENBD均能夠有效降低術前膽紅素水平，改善和恢復肝功能。我國2013版指南指出：對于BismuthⅠ、Ⅱ型HCCA推薦行ENBD，對于Ⅲ、Ⅳ型可根據情況選擇PTCD 或 ENBD。結合國內外研究及本中心經驗總結，PTCD減黃效果更好，ENBD引流術后膽管炎并發癥更低[9]。HCCA患者術前減黃應該結合患者具體情況，選擇合適引流方式，從而增加手術安全性，減少術后并發癥發生率。

對于BismuthⅡ 型和(或)以上的HCCA患者通常多需聯合半肝或擴大肝切除術，術后殘肝體積是否足夠及術后是否會發生肝衰竭是外科醫生術前應重點考慮的問題[10]。PVE能誘導剩余肝臟體積增大和殘肝功能儲備增加，并被廣泛使用[11]，對于肝功能正常、剩余肝臟體積小于肝實質體積的 20%，或者肝功能不全、剩余肝臟體積小于肝實質體積的40%的患者亦應考慮施行術前 PVE[12]。PVE的主要并發癥包括肝被膜下血腫、腹腔積血、假性動脈瘤等[13]。

因此，術前膽道引流和PVE都存在一定的風險，術前是否行相關操作應根據患者的具體情況綜合評估，嚴格掌握其適應證和禁忌證，確保手術安全和患者預后良好。

3.1.2 手術切除范圍的爭議 影響HCCA手術治療長期生存最重要因素是腫瘤是否在組織學上達到R0切除(切緣在鏡下無癌細胞)，在外科手術中，切緣包括R0切緣(切緣鏡下檢查無癌細胞)、R1切緣(切緣鏡下可見癌細胞)和R2切緣(切緣肉眼可見癌細胞)。R1切緣或R2切緣的患者預后較差[14]。影響其長期生存的許多臨床病理因素中，達到R0切除是最重要的因素，而且也是外科醫生通過提高手術技能可不斷改進的唯一因素，因此，外科治療的主要目的是實現R0切除。

有研究指出，手術無腫瘤切緣超過5 mm的患者的長期生存率明顯高于切緣小于5 mm患者，并且接受R0切除(切緣小于5 mm)患者與接受R1切除術的患者生存率沒有差異。因此，手術要求較寬的切除邊緣以保證切緣陰性，同時也是治愈性手術所必須。但通常很難實現寬邊緣的R0切除：第一，HCCA解剖位置特殊，周圍有很多重要臟器和血管結構，手術切除難度大；第二，不管是在術前還是術中，很難從組織學上確定腫瘤侵犯的范圍，鏡下所見腫瘤侵犯近端膽管的范圍通常超過肉眼可見，有研究[15]表明，HCCA在黏膜下侵犯近端膽管的范圍為0.6～18.8 mm，因此，手術很難保證切緣陰性；第三，術中對膽管切緣冰凍切片檢查的準確性、靈敏度和特異度也分別只有56.5%、75.0%、46.7%[15]，很難保證切緣陰性。盡管如此，為了實現真正的R0切除，在仔細考慮潛在發病率的情況下，聯合周圍臟器切除對保障切緣陰性很有必要。

很多外科醫生對HCCA是否需要聯合肝切除術及肝切除范圍的觀點參差不齊。對于Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA患者是否需要肝臟切除術觀點不一，一些研究者[16]認為，腫瘤切除聯合肝實質局部切除對Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA患者是足夠的，并且他們發現，Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA局部肝門切除患者的生存期比聯合大部分肝切除患者的生存期更長。最近一回顧性研究[17]表明，聯合部分肝切除術對Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA，治愈率和總體生存率更高、復發率和病死率更低，乳頭狀HCCA單純肝門切除復發率可高達50%。似乎所有的Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA患者都應型聯合肝部分切除術，具體切除范圍沒有統一標準，有研究[18]認為中肝切除術(5段和4b段/擴大4b段切除)是Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA的主要手術方式。

對于Bismuth Ⅲa型、Ⅲb型及 Ⅳ 型HCCA患者手術切除的范圍尚無統一標準，通常對于Bismuth Ⅲa型及腫瘤主要侵犯右側肝管的Ⅳ型HCCA患者，肝門切除聯合右半肝切除是其最佳手術方式。相反，對于Bismuth Ⅲb型及腫瘤主要侵犯左側肝管 Ⅳ 型HCCA患者，肝門切除聯合左半肝切除是其主要的手術方式[19]。因此，對于Ⅳ型HCCA患者手術切除范圍依然有爭議，出于肝門以下解剖特點考慮，對于Ⅳ型HCCA患者的根治性切除右半肝切除術更具優勢[19]：首先，左肝管的肝外部分比右肝管長；其次，左右肝管匯合在肝門右側；第三，右肝動脈通常在肝總管后面，更容易被腫瘤侵犯；第四，左門靜脈也比右門靜脈長；最后，有許多解剖學變異可能危及左半肝切除術的安全性。雖然聯合右半肝切除對于Ⅳ型HCCA患者更能達到根治性目的，但有研究[20]報道，右半肝切除術后患者病死率大于左半肝切除術患者。部分外科醫生采用左半肝切除術，因為第4段易被腫瘤侵犯，而且比起右半肝聯合4段切除，左半肝切除術能保留更多肝實質[19]。因此，對于Ⅳ型HCCA患者，手術切除術范圍沒有統一標準，還需繼續研究證實其手術切除范圍及相應的臨床療效。

HCCA解剖位置特殊，周圍有很多血管結構，如肝動脈、門靜脈等，腫瘤很容易侵犯這些血管。一旦血管被腫瘤侵犯，要實現R0切除就必須聯合周圍血管切除。術中懷疑血管被侵犯是聯合血管切除的適應證,對于腫瘤緊貼血管的HCCA，一些研究者[21]主張聯合門靜脈切除的系統根治術。聯合動脈切除加血管重建應該慎重，因為其病死率高[22]。有研究[22]指出，門靜脈切除對患者術后病死率無明顯影響，且門靜脈切除不會增加術后復發，但是術后可能形成門靜脈血栓，因此可以認為門靜脈切除是安全可行的。然而，患者術后5年生存率很低。由于術前或術中很難確定腫瘤侵犯門靜脈的程度，因此門靜脈切除的適應證很難把握。在門靜脈切除患者中，門靜脈受侵犯的陽性率為22%～100%[21]。為了實現更好的生存率，日本一些外科醫生建議常規門靜脈切除，然而，常規門靜脈切除的臨床療效有待進一步驗證[22]。

3.2 HCCA非手術治療

HCCA的非手術治療包括非手術膽道引流、支架聯合125I 粒子植入術、新輔助放化療、光動力學療法等。

3.2.1 非手術膽道引流 對于晚期已失去根治性切除最佳時機的HCCA或者因為老年患者心肺功能及其他內臟功能很難耐受較大手術患者，通常可以選擇非手術性膽道引流，主要包括ENBD和PTCD。兩種方式各有優缺點，ENBD是通過內窺鏡在病變膽道狹窄部位放置支架，起到解除梗阻性黃疸的作用。PTCD和ENBD相似，經皮穿刺膽道引流，但缺點是增加腹膜種植轉移。

3.2.2 支架聯合125I 粒子植入術 支架置入易出現膽管再梗阻。因此，尚需進一步控制腫瘤生長。125I半衰期為 60.2 d，具有短距離輻射，對周圍正常組織破壞較小的特點。低劑量、連續輻射可改變腫瘤的免疫表型而減少腫瘤轉移發生。國內多位研究者[23]證實125I放射性粒子植入用于HCCA的治療，既可迅速解除梗阻，改善生存質量，又可殺傷腫瘤組織，延長生存時間。

3.2.3 新輔助放化療 新輔助放化療是最近比較熱門的話題，對于晚期可切除HCCA患者，術后輔助性放化療可有效控制局部腫瘤復發。術前輔助放化療主要為肝移植做準備，Hong等[24]報道，肝移植聯合新輔助治療優于根治性切除聯合輔助治療，前者具有更長的無瘤生存期及長期生存率。

3.2.4 光動力學療法 光動力學療法(photodynamic therapy，PDT) 是近年來開展的一種姑息性HCCA治療方式。它可作用于腫瘤血管內皮，還可通過線粒體等途徑，誘導腫瘤細胞凋亡和壞死[25]。目前主要使用的光敏劑是血卟啉衍生物，并且是獲得美國食品藥品監督管理局批準可應用于多種實體惡性腫瘤治療的唯一光敏藥物。在未來的發展過程中具有較好的前景，而聯合多種方式的療效需進一步研究。

3.2.5 靶向治療 靶向治療通過藥物錨定促進腫瘤細胞生長的特異性受體，干擾信號通路，發揮抗腫瘤的作用。近期多項研究[26]表明 IDH1/2 基因在HCCA中推動腫瘤細胞的進展，有著獨有的突變傾向，其他研究較多的基因還包括 BAP1、ARID1A和 PBRM1等。此外，表皮生長因子受體、非編碼異常 RNA 等亦受到研究者們的關注。

4 小結

不管是手術還是非手術治療，依然不能改變HCCA預后較差的難題。隨著影像及介入的發展，術前能充分了解HCCA患者腫瘤侵犯的范圍及分型，還能通過CT三維重建計算殘余肝體積，這些檢查可充分評估患者術前狀態，為根治性手術切除提供依據。但是不同分型的HCCA患者手術切除范圍仍存在爭議，本文總結了現階段的一些研究成果為HCCA的手術治療提供參考。隨著新輔助放化療、支架聯合125I 粒子植入術、光動力學療法、靶向治療等新治療手段的不斷發展，對于不能行手術治療的晚期HCCA患者，不但能有效解除梗阻性黃疸，還能通過局部放化療抑制腫瘤生長，提高患者生存率及生活質量。