血尿酸水平與老年帕金森病臨床分期、抑郁及認(rèn)知障礙相關(guān)性研究*

朱永輝 劉 遷 許 莉 鄭 茂

1 湖南省血吸蟲病防治所附屬湘岳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南省岳陽市 414000；2 國家血吸蟲病臨床重點(diǎn)專科； 3 世界衛(wèi)生組織湖區(qū)血吸蟲病防治研究合作中心

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是僅次于Alzheimer病(AD)的第2大常見的神經(jīng)變性疾病，隨著年齡增長，其發(fā)病率逐步增加，65歲時(shí)發(fā)病率為1%，85歲時(shí)增加到4%～5%[1]。研究認(rèn)為，老年、遺傳(基因)、周圍環(huán)境和食物消費(fèi)模式包括低嘌呤飲食可能與其病因有關(guān)。長期低嘌呤飲食可能會引起血尿酸(Serum uric acid levels，sUA)水平降低。已知高sUA水平會增加心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，而低sUA水平被發(fā)現(xiàn)是PD的危險(xiǎn)因素之一，在AD、血管性癡呆和認(rèn)知功能障礙的PD患者中，sUA水平較低[2]。為此，筆者于2016年4月—2018年10月，選擇60例老年P(guān)D患者測定sUA，探討sUA是否是預(yù)示PD患者病情、抑郁與認(rèn)知功能障礙的生物學(xué)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年4月—2018年10月我院住院及門診就診的PD患者60例作為PD組，其中男39例，女21例，年齡60～89歲，平均年齡(70.76±6.53)歲，病程1～16年，診斷符合英國帕金森病協(xié)會腦庫(The UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank，UKPDS)診斷標(biāo)準(zhǔn)。選擇同期在我院體檢中心體檢60例健康老年人作為對照組，年齡61～88歲，平均年齡(71.44±7.07)歲，男37例，女23例。兩組年齡、性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有入選者均來自岳陽市及其周邊地區(qū)，生活環(huán)境、生活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)均相似。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并出現(xiàn)帕金森疊加綜合征及繼發(fā)性帕金森綜合征者。(2)有痛風(fēng)，肝、腦、腎、心、血液系統(tǒng)以及惡性腫瘤等重大疾病者。(3)有高血壓、糖尿病、血脂異常等代謝綜合征以及鐵代謝異常等。(4)觀察過程中使用過利尿劑等影響尿酸代謝的藥物者及精神病患者。(5)排除小腦疾病、記憶混亂、語言行為異常等早期嚴(yán)重癡呆PD患者。

1.3 方法

1.3.1 調(diào)查方法：對符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例采用問卷調(diào)查形式收集其性別、年齡、身高、體重、文化程度、病程、現(xiàn)病史、用藥史、既往史和家族史等一般資料，該工作由經(jīng)過專門培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成。

1.3.2 檢查方法：(1)兩組入選病例均進(jìn)行sUA水平檢測：受試者早晨空腹抽取肘靜脈血3m1。血樣以3 000r/min離心5min后制備血清。用日立7600自動生化分析儀檢測，使用尿激酶—過氧化物酶偶聯(lián)法進(jìn)行尿酸測定，尿酸測定試劑由武漢市長立生物技術(shù)有限責(zé)任公司提供(規(guī)格R140ml×4，R220ml×2)。(2)PD組病例除進(jìn)行三大常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖、血電解質(zhì)、心臟彩超、心電圖、胸片及頭部CT檢查外，對符合入選標(biāo)準(zhǔn)的PD病例尚需進(jìn)行病情分級、抑郁及認(rèn)知功能評定。①病情分級：采用Hoehn-Yahr分級標(biāo)準(zhǔn)對入選病例進(jìn)行病情分級。②抑郁評定：采用17項(xiàng)版本的HAMD量表，其中HAMD評分>24分為重度抑郁，17分≤HAMD評分<24分為中度抑郁，8分≤HAMD評分<17分為輕度抑郁，<8分為無抑郁。③認(rèn)知功能評定：采用MMSE對PD患者進(jìn)行評分，包括定向力、注意、計(jì)算、語言理解、即刻記憶、短程記憶、物體命名、言語復(fù)述、閱讀理解、語言表達(dá)及圖形描畫等共11項(xiàng)，總分30分。認(rèn)知功能障礙評定標(biāo)準(zhǔn)：文盲組≤17分，小學(xué)組≤20分，中學(xué)或以上組≤24分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS15.0軟件統(tǒng)計(jì)分析所得數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多組均數(shù)比較采用LSD-t檢驗(yàn)，并經(jīng)Bonferroni校正P值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血尿酸水平比較 老年P(guān)D組血尿酸水平為(233.25±56.23)μmo1/L，明顯低于對照組的(317.79±84.69)μmo1/L(t=12.63，P<0.001)。

2.2 老年P(guān)D組抑郁及認(rèn)知功能障礙各亞組與血尿酸水平比較 60例老年P(guān)D組HAMD量表評分為(16.85±2.10)分，MMSE量表評分為(24.23±3.5)分。其中，HAMD量表評分分為兩個亞組，有抑郁亞組(A1組)27例(45%)，其中輕度抑郁15例，中度抑郁9例，重度抑郁3例；無抑郁亞組(A2組)33例(55%)。同樣MMSE量表評分亦分為兩個亞組，有認(rèn)知功能障礙亞組(B1組)35例(58.33%)，無認(rèn)知功能障礙亞組(B2組)25例(41.67%)。A1、B1組血尿酸水平分別明顯低于A2、B2組，兩組差異分別存在顯著性意義(P<0.001)。見表1。

表1 老年P(guān)D組抑郁及認(rèn)知功能障礙評分與血尿酸水平比較

2.3 不同分級PD患者血尿酸水平比較 根據(jù)Hoehn-Yahr分級標(biāo)準(zhǔn)，本組病例Ⅰ級9例，Ⅱ級16例，Ⅲ級21例，Ⅳ級9例，Ⅴ級5例。將Ⅰ和Ⅱ級、Ⅳ和Ⅴ級分別合并，所有PD病例按病情不同共分為輕(Ⅰ～Ⅱ級)、中(Ⅲ級)、重(Ⅳ～Ⅴ級)3組。

按Hoehn-Yahr分級輕、中、重3組患者的血尿酸水平分別與對照組相比較，經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，并經(jīng)Bonferroni校正，均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。輕度組血尿酸水平分別與中度組(Ⅲ級)、重度組相比較，中度組血尿酸水平與重度組相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

3 討論

表2 老年P(guān)D組不同Hoehn-Yahr分級患者與對照組血尿酸水平比較

盡管PD的病因復(fù)雜，但由于活性氧(Reactive oxygen species，ROS)和/或活性氮(Reactive nitrogen species，RNS)含量增加而引起的氧化應(yīng)激損傷已被廣泛認(rèn)為與PD有關(guān)[3-4]。尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，是一種重要的內(nèi)源性抗氧化劑，具有清除多種ROS、RNS和螯合鐵離子的能力，在血清和大腦中均有較高濃度，可以減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)的氧化應(yīng)激[5]。當(dāng)sUA水平降低時(shí)，形成的ROS和RNS會對自由基的形成、氧化應(yīng)激和exsitotoksisity產(chǎn)生反應(yīng)，引起DNA損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，尤其是黑質(zhì)致密部細(xì)胞死亡[6]，因此低sUA水平增加了PD的風(fēng)險(xiǎn)。本組老年P(guān)D患者sUA水平顯著低于對照組，證實(shí)低sUA水平是PD發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。Andreadou等[7]和Jesús等[8]報(bào)道尿酸水平與Hoehn-Yahr分期診斷標(biāo)準(zhǔn)呈負(fù)相關(guān)，隨著疾病的進(jìn)展，血清尿酸水平逐漸降低。但本組PD病情按Hoehn-Yahr分級的輕重程度與sUA水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示低sUA水平可能并非反映PD患者病情輕重的指標(biāo)，有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

抑郁和認(rèn)知障礙是PD患者常見的非運(yùn)動癥狀[9]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，本組PD患者抑郁和認(rèn)知障礙的發(fā)生率分別為45%和58.33%。文獻(xiàn)報(bào)道PD患者抑郁的發(fā)生率高達(dá)76%[10]，抑郁不僅伴隨疾病全程，而且可以是臨床前驅(qū)癥狀，提示疾病的發(fā)生。新發(fā)PD患者26%～36%出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙，隨著病情的進(jìn)展，認(rèn)知障礙逐漸加重，10～20年內(nèi)會有46%～83%的患者進(jìn)展為癡呆。即使在確診時(shí)認(rèn)知功能正常的患者，6年后也會有47%出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知障礙[11]。PD患者sUA水平明顯降低，其水平變化與抑郁、認(rèn)知障礙的發(fā)生和程度相一致。最近研究表明PD患者的sUA水平與認(rèn)知功能呈正相關(guān)[12]，sUA越高，認(rèn)知功能越好，晚年患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)越低。本研究顯示：伴有抑郁(A1組)和認(rèn)知障礙(B1組)的老年P(guān)D患者sUA水平分別明顯低于無抑郁(A2組)和無認(rèn)知障礙(B2組)的老年P(guān)D患者。表明sUA相對高的老年P(guān)D患者有較好的認(rèn)知功能，這可能與尿酸本身是氧自由基清除劑，可以清除過氧化物，減輕體內(nèi)的氧化應(yīng)激有關(guān)。提示sUA水平越低，認(rèn)知功能損傷越明顯，與Annanmaki 等[13]報(bào)道一致。

綜上所述，老年P(guān)D患者sUA水平降低，但低sUA水平可能并非反映PD患者病情輕重的指標(biāo)，低sUA水平與老年P(guān)D患者的抑郁和認(rèn)知障礙有關(guān)。抑郁和認(rèn)知障礙在老年P(guān)D患者中十分普遍，建議加強(qiáng)對PD患者抑郁和認(rèn)知障礙給予有效的治療措施，改善患者的生活質(zhì)量。但不建議增加sUA的比率來預(yù)防PD，因?yàn)樵S多疾病都與高水平sUA有關(guān)。sUA水平升高會導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和腎結(jié)石。此外，高血壓、心肌梗死、充血性心力衰竭、中風(fēng)和腎功能衰竭都與高sUA水平有關(guān)。因此，建議將sUA水平控制在正常范圍內(nèi)[14]。低嘌呤飲食習(xí)慣與PD風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。有低嘌呤飲食習(xí)慣的受試者，如大米、山藥、木薯、面包、牛奶和雞蛋，與正常受試者或高嘌呤飲食相比，患PD的風(fēng)險(xiǎn)高3.07倍[1]。所以提高富含有嘌呤食物的攝入，以維持sUA水平在正常范圍內(nèi)，對預(yù)防PD會起積極作用。