抑郁癥與骨質疏松關系的研究進展

穆卡達斯·艾爾肯，徐迎勝

北京大學第三醫院,北京100083

近年來，國內外均有文獻報道抑郁癥與骨質疏松癥具有相關性，其中骨質疏松癥導致抑郁癥的證據較弱，而更多證據表明抑郁癥(特別是在使用某些抗抑郁藥物治療時)與骨密度呈負相關，并增加骨質疏松性骨折的風險。抑郁癥與骨質疏松存在潛在相互作用，其機制包括應激素、細胞因子、用藥、共病因素等方面。現就抑郁癥與骨質疏松的關系研究進展綜述如下。

1 抑郁癥定義及其發病機制

抑郁癥是一種以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的常見心身性疾病，目前呈現出高發病率、高致殘率、高病死率的特點，嚴重危害人類健康[1]。WHO 2014關于抑郁癥全球統計報告顯示,全球約有3.5億人患有抑郁癥且持續多年,因為缺乏有效的治療方法以及心理健康資源不足，抑郁癥尚未得到廣泛的診斷和治療[2]。Weinberger等[3]研究發現,女性人群的患病率顯著高于男性。國內報道產婦產后抑郁(PPD)的發生率為22%～68.1%[4]。目前關于該疾病具體的病理生理機制仍存在爭議，比較成熟的發病機制學說主要有以下四方面[1]：①單胺類神經遞質及其受體表達異常：抑郁癥與中樞神經系統內5-羥色胺受體、去甲腎上腺素受體、多巴胺受體的數量下降或相關受體對神經遞質的敏感性發生改變有關；②下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸持續激化引發功能紊亂；③神經細胞可塑性及相關信號通路改變；④細胞因子的異常分泌(如IL-6、IL-8和TNF-α等)可引發抑郁癥。此外，抑郁癥的發生還與心理、社會環境、軀體、遺傳、藥物等因素有關。

2 骨質疏松定義及其病因、診斷方法

骨質疏松是一種以骨量減低、骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性骨病[5]。骨質疏松通常無明顯的臨床癥狀，多數患者是在骨質疏松性骨折后才被診斷為骨質疏松。其患病率隨著年齡的增長而上升。近10年來我國中老年人群 骨質疏松總體患病率約23%，其中女性患病率(27%)顯著高于男性(16%)[6]。其原因可能為絕經后女性雌激素缺乏，使破骨作用增加，骨量流失加速。同時有研究發現，男性骨密度(BMD)流失速度一般低于女性[7]。目前臨床上診斷原發性骨質疏松癥的方法主要有骨密度測定、影像學檢查和骨轉化標志物(BTMs)測定等，但它們不能及時反映體內骨代謝水平，在骨質疏松癥的觀察和治療方面滯后性較為明顯[8]。因而深入研究各類細胞因子及代謝通路與骨質疏松的關系，可進一步了解骨質疏松與其他疾病間的聯系。

3 抑郁癥與骨質疏松的關系

抑郁癥使成年人骨健康惡化，骨折風險上升，同時影響兒童和青年人的峰值骨量。研究發現，青春期獲得更大的骨密度可預防絕經后的骨質疏松[9]。2010年，Cizza等[10]使用之前的研究進行薈萃分析，與對照組相比，重度抑郁(MDD)受試者的骨量較低。總體而言，在33篇鑒定合格的文章中，25篇發現MDD/抑郁癥與各部位BMD降低之間存在顯著相關性。在腰椎，抑郁癥受試者的骨密度比對照組降低4.73%(95%CI：-7.28%～-2.19%，P<0.000 1；n=16項研究，1 012例抑郁癥受試者和8 058例對照)。這比吸煙或缺乏鍛煉等公認風險因素所下降的幅度更大。后來Cizza等檢查了未發現BMD和MDD之間存在關聯的8項研究，無法證明這些研究的結論[9]。骨質疏松癥患者的抑郁癥風險同樣顯著增加。德國一項大型回顧性研究，選擇35 483例骨質疏松癥患者及同等健康人群作為對照，隨訪5年，兩組抑郁癥發病率分別為33%、22,7%，骨質疏松癥患者抑郁癥風險更高，且存在統計學差異。除此之外，癡呆、癌癥、心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和糖尿病與患抑郁癥的風險較高有關，而骨折對抑郁癥風險無顯著相關[11]。

4 抑郁癥導致骨質疏松、骨折的可能機制

抑郁癥影響骨骼代謝的機制可以分為生物、行為、醫源性和共病因素等相關因素。生物因素包括炎癥-情緒途徑、HPA軸失調、代謝紊亂和5-羥色胺(5-HT)對骨細胞的直接和間接影響。行為因素包括生活方式的選擇，尤其是典型的抑郁癥患者，煙草使用的增加或鍛煉的減少。突出的醫源性因素是抗抑郁藥對骨代謝的獨立作用[12]。

圖1 骨質疏松的發生機制

4.1 HPA軸 促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)是一種與壓力有關的神經肽，在應激暴露后，CRF從下丘腦釋放，并刺激一系列下游應激激素的產生，包括ACTH和糖皮質激素[13]，是HPA軸的關鍵調節因子。HPA軸的過度活動已被認為是精神疾病(包括抑郁癥)病理生理學中最基本的機制之一[14]。隨著年齡的增長，HPA軸越來越容易發生失調[15]。過量的糖皮質激素對成骨細胞分化發揮抑制作用，引起骨質流失[16]。促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)分泌過多和皮質醇增多癥導致生殖軸抑制和性腺機能減退，性腺機能減退是骨質流失的危險因素[17](圖1)，生長激素在確定峰值骨量方面起關鍵作用，因此如果在生命早期受到抑制，可能會對BMD產生長期影響[12]。此外，CRH分泌過多和皮質醇增多會降低生長激素(GH)-胰島素樣生長因子軸的活性，胰島素樣生長因子-1(IGF-1)是骨形成的重要增強劑，其減少導致成骨細胞功能降低并可以延長破骨細胞活力[18]。

4.2 促炎因子 細胞因子包括白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和IL-10，可在暴露于壓力時誘導CRF的分泌，并且CRF可反過來介導這些細胞因子的水平[14]。臨床還觀察到20%～50%的肝炎或腫瘤患者應用細胞因子免疫治療后會表現出一系列抑郁癥狀,且經過抗抑郁治療后隨著抑郁癥狀的好轉,機體細胞因子水平亦相應下降[19]。IL-6、C反應蛋白(CRP)和TNF-α可增加破骨細胞活性，增加骨重吸收。炎性細胞因子可增加CRH、促腎上腺皮質激素(ACTH)和皮質醇水平，另外亦會降低下丘腦中糖皮質激素受體的數量和敏感性，從而導致負反饋環鈍化并進一步增加皮質醇水平[20]，最終影響骨質。

4.3 兒茶酚胺 兒茶酚胺是應激激素，包括去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺。心理壓力亦可以觸發兒茶酚胺的釋放。去甲腎上腺素或腎上腺素在心理壓力下的慢性升高可能導致抑郁癥的發展[20]。它誘導成骨細胞和破骨細胞上β-腎上腺素能受體的激活。已顯示β-腎上腺素能受體激活并增加核因子κB配體(RANKL)表達，導致破骨細胞分化，用β-受體激動劑治療相關疾病使骨吸收增加，最終導致骨質流失[21]。在一項針對55歲以上男性患者的研究中，高血壓患者長期(>5年)使用β受體阻滯劑與鈣通道阻滯劑相比，骨質疏松風險降低[22]。Foertsch等[23]最近研究表明，創傷后應激(PTSD)集落住房模型誘導的慢性應激導致青春期小鼠生長板內軟骨骨化減少。慢性應激的小鼠股骨生長板中骨髓細胞的酪氨酸羥化酶(參與兒茶酚胺生物合成的催化酶)表達增加，表明骨密度降低可能是由于應激誘導的兒茶酚胺對骨的影響所致。

4.4 5-HT 5-HT 在腦和胃腸道中產生，是一種重要的細胞內信號分子。研究顯示,5-HT根據其來源直接或間接影響骨代謝，并且具有雙重作用。腸道源性5-HT促進分解代謝：5-HT直接作用于骨細胞，抑制骨形成并降低成骨細胞增殖[15]。腦源性5-TH促進合成代謝：5-HT作為神經遞質，通過增強骨形成和調節交感神經反應來限制骨吸收，從而對骨量增加產生積極影響[15]。5-HT假說認為抑郁癥患者中樞5-HT水平降低。

4.5 抗抑郁藥 5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)已成為治療抑郁癥的一線藥物，尤其針對老年抑郁癥。神經遞質5-HT的相對缺乏在抑郁癥的病理生理學中具有重要作用，SSRIs通過阻斷其突觸前再攝取來增加中樞神經系統5-HT信號[24]。近期研究發現，哺乳期SSRIs暴露可能持續地降低骨密度，增加母乳喂養婦女生命后期骨質疏松癥和/或骨折的風險[25]。但在臺灣最近的一項觀察性研究中(迄今為止最大的觀察性研究之一)，與未治療的患者相比，接受抗抑郁藥治療的MDD患者骨質疏松癥風險顯著降低[12]。可能的原因是，SSRIs在骨骼上發揮時間調控的雙重作用,短期SSRI給藥會導致全身性5-HT水平升高，但較長的治療期內，這些水平會降低約50%[20]，使得治療抑郁癥的抗骨質疏松作用，超過了抗抑郁藥使用的促骨質疏松作用。SSRIs對骨折風險的影響同樣與用藥時長相關。在英國全科醫學實踐研究數據庫中，Hubbard發現，骨折之前0～14 d內首次使用SSRI處方的患者骨折OR值最高，而骨折前15～42 d和≥43 d使用SSRI處方的患者仍然存在骨折風險[26]。故在臨床中需關注使用抗抑郁藥的患者骨骼健康問題。

5 骨質疏松患者的抑郁情緒及產生抑郁情緒的可能機制

研究表明，焦慮和抑郁癥是骨質疏松癥的合并癥[20]。骨質疏松癥及其相關骨折對患者心理狀態的危害常被忽略，骨折以多種方式影響生活質量，包括疼痛(急性和慢性)的產生，身體功能和活動能力的損害，以及獨立性的降低。主要的心理異常包括恐懼、焦慮、抑郁、自信心喪失等[13]。老年患者自主生活能力下降，以及骨折后缺少與外界接觸和交流，均會給患者造成巨大的心理負擔。應重視和關注骨質疏松癥患者的心理異常，并給予必要的治療[27]。

5.1 身體活動 短期和長期有氧運動對整體心理健康和功能的益處是多方面的。在生化水平上，運動已被證明可逆轉由心理、社會或身體壓力引起的一些神經系統變化，包括海馬皮質酮釋放、神經再生減少和海馬依賴性行為受損等[20]。最新研究表明，如果每周至少進行1 h的體育鍛煉，則可預防12%的未來抑郁發生，但不能減少焦慮[20]。中度和高強度運動可改善抑郁水平，而低強度的運動則不會產生效果[27]。必要的活動對骨骼形成力學刺激，有利于維持骨骼肌肉強度，維持軀體平衡，降低跌倒風險[13]。縱向研究表明，定期的身體活動可改善骨骼微架構，降低脆性骨折風險[20]。戶外活動少的中老年人，維生素D不足或缺乏常見，往往是缺乏陽光照射的結果。由此引發相應的生化指標改變，如甲狀旁腺激素(PTH)升高，可能反映了骨骼重塑增加。抑郁癥患者的尿液中同樣可以見到血清骨鈣素，PTH等骨吸收標志物水平升高[28]。

5.2 吸煙、飲酒、飲食 抑郁癥人群的吸煙率超過一般人群中觀察到的吸煙率。縱向證據支持橫斷面檢查，每日吸煙會顯著增加抑郁癥的發病風險。研究表明，暴露于吸煙的動物血清導致RANKL對巨噬細胞的破骨細胞分化增加，以及堿性磷酸酶(ALP)減少，從而導致成骨細胞分化減少[29]。同時吸煙通過降低鈣吸收，增加骨吸收和整體影響生物力學特性對骨代謝產生負面影響[20]。過量飲酒亦是骨質疏松癥的公認危險因素，發現酗酒者骨量低，骨形成率降低，骨折風險增加。乙醇攝入通過對骨細胞的直接有害作用及通過調節骨調節激素(即降鈣素、PTH和維生素D代謝物)而間接降低BMD[12]。一項挪威隨機雙盲對照試驗發現，與安慰劑相比，正常健康成年人每周服用維生素D 1年，可改善抑郁得分。在一項韓國研究中發現，低膳食鈣與中年女性抑郁癥的發生率增加有關。在經前期綜合征的女性中，每天2次補充500 mg碳酸鈣3個月，可改善評估早期疲倦、食欲改變和抑郁癥狀的參數。還有研究表明鈣補充劑可用于緩解產后抑郁癥的癥狀[20]。因此，有越來越多的證據表明維生素D和/或鈣補充劑對抑郁癥有益。

綜上所述，抑郁癥與骨質疏松癥有關，二者之間存在諸多重疊因子，抑郁癥與骨質疏松并存時，應被看作是雙向的，兩個條件在一個惡性循環中相互影響。抑郁是骨質疏松重要但尚未被認識的危險因素，這種關系不僅限于絕經后婦女，亦涉及男性和年輕人群。目前為止，兩者間的關聯只有部分被闡明，且機制有待進一步探索[19]。骨質疏松患者的防治應從骨骼、心理健康、體育活動、補充維生素D及抑郁癥患者的BMD篩查等多方面著手進行干預。