腸道菌群及其代謝產物氧化三甲胺在心房顫動發生發展中的作用研究進展

汪盛平，曹文齋

自貢市第一人民醫院，四川自貢 643000

人體腸道菌群及其代謝產物是目前研究的熱點之一，通過對腸道菌群及代謝產物的深入研究，對腸道菌群及代謝產物在人類健康及疾病中的功能逐步清晰。腸道菌群及其代謝產物與多種心血管疾病的發生發展關聯。心房顫動是最常見的持續性心律失常，通常導致嚴重后果。心房顫動的發病及進展機制目前仍未完全明確。現將腸道菌群及其代謝產物氧化三甲胺(TMAO)在心房顫動發生發展的作用研究進展綜述如下。

1 腸道菌群及其代謝產物TMAO

人體腸道中共生細菌種類多達1 000余種，總數約38萬億，細菌總量約占總體質量的0.3%[1]。疾病患者與健康人群腸道菌群種類可能存在明顯差異。目前已知與心血管疾病相關的腸道菌群代謝產物包括TMAO、硫酸吲哚酚、腸源性脂多糖、短鏈脂肪酸等。通過宏基因組測序及代謝組學分析策略，有助于探索腸道菌群及其代謝產物的結構和功能。

TMAO是目前研究最為廣泛的腸道菌群代謝產物之一，腸道微生物通過將宿主進食的富含膽堿等食物，代謝轉化生成三甲胺，借助門脈循環系統途徑入肝，在肝臟被黃素單加氧化酶(FMO3)氧化生成TMAO后釋放入血[2]。從生物物理學研究角度來看，TMAO亦是一種滲透劑，可在靜水壓下穩定DNA發卡構型，抵消靜水壓增高對生物體的不良影響[3]。

2 腸道菌群與心房顫動發生的風險

腸道菌群組成在心房顫動人群與正常人群中存在明顯差異，基因或屬豐富度的增加可能表明心房顫動患者體內多種有害細菌的過度生長。Zuo等[4]應用宏基因組學和代謝組學技術，分析了100例受試者腸道菌群整體變化，心房顫動組腸道微生物的豐富度和多樣性有顯著性差異，主要表現在乳球菌、鏈球菌和腸球菌過度生長，以及糞腸桿菌、阿利斯替派桿菌、口腔桿菌屬和嗜雙歧桿菌減少；在基因水平上，發現心房顫動組有240個共豐度基因組富集，形成了一個包括多爾氏菌屬、真桿菌屬、擬桿菌屬的促炎微生物群。并且在其糞便和血清樣本中均觀察到腸道微生物功能失衡和相關代謝模式變化。

3 腸道菌群變化與心房顫動發生的可能機制

基于心房顫動的顯著代謝特征和紊亂的腸道菌群間的顯著相關性，研究表明，腸道微生物群落的紊亂可能導致微生物功能紊亂，導致多種心血管保護代謝物的缺乏或下降(如α-亞麻酸，具有重要的心血管保護作用[5]，包括降低心律失常發生風險[6])，從而增加對心房顫動的易感性[4]。相關機制研究闡明亞油酸/α-亞麻酸(LA/ALA)通過抑制活性氧的產生、下調p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的活化和轉化生長因子β1的表達而發揮保護作用，轉化生長因子β1在心房纖維化中起調節作用并促進心房顫動的進展[7]。另外，腸道菌群的增加可能導致腸道微生物群落代謝活動紊亂，從而引發循環中細菌代謝物的積累(如TMAO)，這種積累可能對人體健康產生負面影響，干擾心房顫動的進展，甚至可能在心房顫動的形成中發揮重要作用[4]。

4 TMAO在心房顫動發生發展中的作用

4.1 TMAO促進心房顫動發生 血漿TMAO水平在心房顫動人群及健康人群間存在差異，而且在心房顫動分類亞組中顯示其與病情嚴重程度相關[8]。TMAO可激活NF-κB信號或通過SIRT3-SOD2-mtROS信號途徑激活NLRP3炎性小體誘導炎癥基因表達致血管內皮受損[9，10]。心肌細胞中NLRP3炎性小體信號增強可促進心房顫動，這在心房顫動患者及CREM-TG小鼠模型的心房組織中得以體現[11]。2項獨立前瞻性隊列研究進行長期隨訪后發現，在調整傳統危險因素及膽堿飲食因素后TMAO與心房顫動發生呈獨立正相關[12]。

4.2 TMAO增加心房顫動患者血栓風險 血漿TMAO水平增高與心房顫動患者發生缺血性腦卒中密切相關。梁兆光等[13]發現，合并缺血性腦卒中的心房顫動患者較普通心房顫動患者血漿TMAO水平顯著增高，表明TMAO可能是心房顫動患者發生缺血性腦卒中的獨立危險因素。Tang等[14]對4 000余例經冠脈造影明確無急性冠脈綜合征的受試者進行長達3年的縱向隨訪，證實TMAO水平升高是血栓事件的獨立相關危險因素。Gong等[15]對風濕性心臟病合并心房顫動患者研究表明，合并血栓組血清TMAO水平高于無血栓組，表明血清TMAO可作為心房顫動發生血栓的生化標志物。

4.3 TMAO通過參與心房結構重構促進心房顫動進展 TMAO可作用于下游細胞靶點，促進結構、代謝和功能性心臟重構，與心肌纖維化的關系尤其密切[16]。Li等[17]發現，心肌肥厚模型大鼠TMAO水平顯著升高，經TMAO處理的離體心肌細胞及SD大鼠均表現出心肌肥厚，表明TMAO可致心房結構重構。但新近卻有研究指出，血漿TMAO一定程度上增加不會對循環系統產生負面影響，且慢性低劑量TMAO治療后使血漿TMAO增加4～5倍時，還可降低心肌纖維化[18]。造成這種完全相反的原因可能在于測試劑量和試驗環境，因為多數負面研究中血漿TMAO劑量更高，大大超過了正性作用的劑量范圍；另外，病理情況下心臟舒縮功能改變可能會使心肌細胞承受更大靜水壓，TMAO可作為壓電體保護心肌細胞免受滲透壓力和靜水壓的影響，使心肌結構蛋白或DNA穩定。多數研究所認為TMAO影響心肌重構僅是負面作用，該研究加深了TMAO在循環系統所扮演的角色探討，或對后續研究關注點具有補充意義，這需要多學科共同研究。

4.4 TMAO通過改變心房神經系統促進心房顫動進展 TMAO可通過多途徑影響心臟神經系統及心臟電生理活動。神經節叢(GP)是調節心臟內外源性自主神經系統支配的“集成中心”,內源性心臟自主神經系統(ICANS)的電生理功能的改變將誘發心房電活動異常，通過對ICANS的抑制可防止心房電重構[19，20]。Yu等[21]發現，TMAO可通過激活NF-κB p65通路上調前炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表達，從而激活心房GP，使心房電生理不穩定性增加，以此誘發心房顫動。在后續動物研究中通過在左側星狀神經節(LSG)中局部注射TMAO及靜脈全身應用TMAO兩種方式，進一步發現TMAO可通過LSG的直接途徑和中樞自主激活的間接途徑激活心臟交感神經系統，促進心律失常發生[22]。

4.5 TMAO通過加速血栓形成促進心房顫動進展 血小板活化是血栓形成的關鍵，TMAO途徑是重要一環。腸道菌群通過TMAO途徑誘導血小板對多種激動劑如ADP、凝血酶和膠原蛋白的反應性增強，提高血小板活化，從而參與促進體內血栓形成[23,26]。并且，膽堿飲食相關的血漿TMAO水平和血小板功能之間存在顯著的劑量依賴關系[24]。Cheng等[25]發現，TMAO通過激活原代人冠狀動脈內皮細胞(HCAEC)中的NF-κB信號通路來促進組織因子的表達并增強其活性，從而促進血栓形成。黃素單加氧化酶(FMO3)是肝臟TMAO產生的最后一步，Zhu等[26]通過反義寡核苷酸(ASO)誘導抑制FMO3，發現不僅抑制了系統TMAO水平，而且血小板反應性和血栓形成可能性降低。Shih等[27]對FMO3基因敲除小鼠模型的研究也觀察到同樣的效應。腸道微生物群CutC基因通過調節TMA裂解酶活性影響膽堿的利用，導致TMAO升高。Skye等[28]發現，功能性CutC水平在宿主體內可傳遞更強的血小板反應性以及增強血栓形成的潛能。我們推測，腸道微生物CutC的整體功能抑制，對于預防心房顫動血栓形成同樣有重要意義。

綜上所述，腸道菌群及其代謝產物TMAO在心房結構重構、電重構等方面與心房顫動的發生發展密切相關，可促進心房顫動血栓風險。但相較于其他心血管疾病，其在心房顫動領域的研究仍較少。隨著宏基因組測序及代謝組學技術不斷發展，對心房顫動人群腸道菌群紊亂有了初步認識，并逐步發現TMAO在心房顫動發生發展中涉及的相關免疫信號、電信號、神經傳遞通路。但對心房顫動人群腸道菌群的種屬、基因的有效判別，還需更多研究佐證。