不同細(xì)胞來(lái)源淋巴瘤HBV感染差異及B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤合并HBV感染患者的臨床特征

左休琴，譚春蓮，李曉明

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000

淋巴瘤是一組高度異質(zhì)性惡性腫瘤，其病理類(lèi)型可分為霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，可起源于不同分化階段的B細(xì)胞、T細(xì)胞及NK細(xì)胞。研究表明，NHL患者乙型肝炎病毒(HBV)感染率高于一般人群[1,2]，且B細(xì)胞-NHL(B-NHL)患者高于T細(xì)胞-NHL(T-NHL)患者[3]。目前HBV感染與B-NHL的臨床特征及預(yù)后關(guān)系存在爭(zhēng)議，關(guān)于HBV感染與B-NHL的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。同為B細(xì)胞來(lái)源的HL，其HBV感染情況報(bào)道較少。我們以2013年1月～2018年12月本院淋巴瘤的臨床資料為基礎(chǔ)，對(duì)比全國(guó)一般人群，了解B-NHL、T-NHL、HL的HBV感染情況并進(jìn)一步分析合并HBV感染的B-NHL臨床特征，為淋巴瘤的預(yù)防及治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年1月～2018年12月于本院血液內(nèi)科住院治療的447例B-NHL、T-NH、HL患者。B-NHL患者296例，男158例、女138例，年齡<60歲177例、≥60歲119例；T-NHL患者96例，男52例、女44例，年齡<60歲71例、≥60歲25例；HL患者55例，男41例、女14例，年齡<60歲43例、≥60歲12例。患者完善病理檢查且診斷均符合淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類(lèi)，初診時(shí)均完善HBV標(biāo)志物檢測(cè)；同時(shí)排除復(fù)發(fā)難治的淋巴瘤、經(jīng)過(guò)治療的淋巴瘤及其他部位腫瘤患者。296例B-NHL患者完善了影像學(xué)(CT或PET/CT)、骨髓及血液學(xué)等檢查。伴隨全身癥狀(不明原因發(fā)熱，體溫38 ℃以上；盜汗；體質(zhì)量半年內(nèi)下降10%以上)120例、無(wú)全身癥狀176例；Ann Arbor分期，Ⅰ～Ⅱ期94例、Ⅲ～Ⅳ期202例；國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)危險(xiǎn)分層，IPI評(píng)分0～2分136例，3～5分160例。LDH正常159例，升高137例。白蛋白正常240例，降低56例；球蛋白正常212例，升高84例。

1.2 研究方法 采用Caris200全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，以全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)HBV標(biāo)志物，包括HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb。定義HBsAg陰性且HBcAb陽(yáng)性為既往HBV感染。使用ABI-7500型PCR擴(kuò)增儀，以實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)HBV DNA，數(shù)值≥5×102IU/mL判為陽(yáng)性。計(jì)算B-NHL、T-NHL、HL患者HBV感染陽(yáng)性率，比較B-NHL、T-NHL、HL患者與全國(guó)一般人群HBsAg陽(yáng)性率差異，以及B-NHL、T-NHL、HL患者間HBV感染血清學(xué)指標(biāo)差異，同時(shí)進(jìn)一步分析HBV感染與B-NHL臨床特征的關(guān)系。采用ADVIA2400 全自動(dòng)生化分析儀以雙縮尿法測(cè)定總蛋白，溴甲酚綠法測(cè)定白蛋白，計(jì)算球蛋白值，以L-P法測(cè)定乳酸脫氫酶。本院LDH檢測(cè)正常范圍120～250 U/L,白蛋白正常范圍40～55 g/L(白蛋白<35 g/L有臨床意義)，球蛋白正常范圍20～40 g/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同細(xì)胞來(lái)源淋巴瘤患者HBV血清學(xué)標(biāo)志物比較 全國(guó)一般人群HBsAg陽(yáng)性率為7.2%。296例B-NHL患者中，HBsAg陽(yáng)性78例(26.4%)；96例T-NHL患者中，HBsAg陽(yáng)性11例(11.5%)；55例HL患者中，HBsAg陽(yáng)性6例(10.9%)。與T-NHL、HL患者及全國(guó)一般人群比較，B-NHL患者HBsAg陽(yáng)性率升高(P均<0.05)，T-NHL、HL患者HBsAg陽(yáng)性率與全國(guó)一般人群比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。B-NHL、T-NHL、HL患者HBsAb陽(yáng)性率分別為43.2%、26.0%、25.4%，HBeAb陽(yáng)性率分別為37.5%、17.7%、18.2%，HBeAg陽(yáng)性率分別為4.4%、3.1%、3.6%；HBcAb陽(yáng)性率分別為58.8%、34.4%、30.9%；B-NHL患者HBsAb陽(yáng)性率、HBeAb陽(yáng)性率、HBcAb陽(yáng)性率均高于T-NHL和HL(P均<0.05)；B-NHL、T-NHL、HL患者HBeAg陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.2 B-NHL合并HBV感染患者的臨床特征 ①血清HBsAg檢測(cè)陽(yáng)性患者的臨床特點(diǎn)：296例B-NHL患者均行血清HBsAg檢測(cè)，其中HBsAg陽(yáng)性78例，HBsAg陰性218例。不同年齡、不同Ann Arbor分期、不同IPI評(píng)分、有無(wú)全身癥狀、LDH升高或正常之間HBsAg陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。②HBV既往感染患者的臨床特點(diǎn)：HBsAg陰性B-NHL患者218例，檢測(cè)確定HBV既往感染100例；不同Ann Arbor分期、不同IPI評(píng)分患者HBV既往感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。③HBV DNA表達(dá)陽(yáng)性患者的臨床特點(diǎn)：僅168例患者行HBV DNA檢測(cè)，其中HBV DNA陽(yáng)性41例，陽(yáng)性率為24.4%。不同Ann Arbor分期、不同IPI評(píng)分、有無(wú)全身癥狀、LDH升高或正常、白蛋白升高或正常之間HBV DNA陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 B-NHL合并HBV感染患者的臨床特征[例(%)]

3 討論

HBV具有嗜肝細(xì)胞性，同時(shí)亦具有親淋巴細(xì)胞活性，人體淋巴瘤組織及外周血單核細(xì)胞易檢測(cè)到HBV標(biāo)志物如HBV DNA、HBsAg等[4,5]。HBV通過(guò)與B淋巴細(xì)胞表面的受體結(jié)合及通過(guò)多種細(xì)胞因子刺激B淋巴細(xì)胞慢性增殖，介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生染色體重排、基因突變、微小RNA調(diào)控異常等使細(xì)胞凋亡受抑，產(chǎn)生單克隆細(xì)胞，發(fā)展為淋巴瘤[6]。研究表明，HBV可促進(jìn)淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展，但主要與B-NHL的發(fā)展更為密切[2,7, 8]。有研究顯示，B細(xì)胞來(lái)源的多發(fā)性骨髓瘤患者HBsAb陽(yáng)性率較一般人群增高[9]，HBV感染可使多發(fā)性骨髓瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。

本研究檢測(cè)B-NHL、T-NHL、HL患者HBsAg陽(yáng)性率，結(jié)果顯示B-NHL患者HBsAg陽(yáng)性率明顯高于全國(guó)普通人群[10，11]，T-NHL、HL患者HBsAg陽(yáng)性率與全國(guó)普通人群比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明HBV感染與B-NHL明顯相關(guān)，其機(jī)制可能與p53、NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。HBV感染促進(jìn)HBV調(diào)節(jié)的Bcl-2表達(dá)，從而抑制細(xì)胞凋亡[3]。在其他HBV血清學(xué)標(biāo)志物中，B-NHL、T-NHL、HL患者除HBeAg陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余標(biāo)志物均顯示B-NHL較T-NHL和HL增高。由此可看出，HBV感染與B-NHL的發(fā)病可能更相關(guān)。其他研究中心的前瞻性隊(duì)列研究分析亦顯示，HBV感染是發(fā)生B-NHL的危險(xiǎn)因素，可使B-NHL的風(fēng)險(xiǎn)性提高2～3倍[ 12]。目前，關(guān)于HL的HBV感染情況仍存在爭(zhēng)議。黃英等[13]研究報(bào)道，HL患者HBsAg陽(yáng)性率為10.63%，高于健康體檢者(2.29%)。但亦有HBV感染與HL發(fā)生無(wú)關(guān)的報(bào)道[7,12]。

本研究結(jié)果顯示，B-NHL患者不同年齡、不同Ann Arbor分期、不同IPI評(píng)分、有無(wú)全身癥狀、LDH升高或正常之間HBsAg陽(yáng)性率，不同Ann Arbor分期、不同IPI評(píng)分患者HBV既往感染率，不同Ann Arbor分期、不同IPI評(píng)分、有無(wú)全身癥狀、LDH升高或正常、白蛋白升高或正常之間HBV DNA陽(yáng)性率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往感染過(guò)HBV但目前HBV感染處于穩(wěn)定期無(wú)疾病活動(dòng)的B-NHL患者具有Ann Arbor分期晚、IPI評(píng)分高、預(yù)后差的特點(diǎn)。HBsAg陰性HBcAb陽(yáng)性患者在外周血單個(gè)核細(xì)胞包括B細(xì)胞、T細(xì)胞等仍可檢測(cè)到HBV DNA，此可能與HBV DNA在整合到人體細(xì)胞DNA過(guò)程中病毒DNA發(fā)生重排導(dǎo)致HBsAg表達(dá)改變相關(guān)。HBV DNA陽(yáng)性提示HBV復(fù)制活躍，B-NHL合并HBV DNA陽(yáng)性患者Ann Arbor分期較晚、IPI評(píng)分高、預(yù)后差，且更多伴隨LDH升高、白蛋白降低等全身癥狀。HBV的嗜肝細(xì)胞性影響了肝細(xì)胞的代謝、合成等功能，白蛋白可反映肝細(xì)胞的合成功能及機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。曹雯君等[14]研究表明，不同階段的慢性HBV感染者白蛋白較健康人群降低。為此，對(duì)于合并HBV感染的B-NHL，無(wú)論HBV感染處于何種階段，均應(yīng)積極檢測(cè)乙肝標(biāo)志物、HBV DNA及肝功能，及時(shí)進(jìn)行預(yù)防性及治療性抗病毒治療，減少HBV再激活，防止肝功能惡化。

綜上所述，B-NHL患者HBsAg、HBsAb、HBeAb、HBcAb陽(yáng)性率較T-NHL和HL患者增高；合并HBV感染的B-NHL患者Ann Arbor分期晚、IPI評(píng)分高、預(yù)后差。