急性缺血性腦卒中阿替普酶靜脈溶栓后24小時內出血并發癥分析

郭振元, 楊雪華

(濟寧市兗州區人民醫院神經 內科，山東 濟寧 272100)

腦卒中是神經內科常見疾病之一, 其中急性缺血性腦卒中(AIS)是最常見的腦卒中類型, 約占全部急性腦卒中的70%～80%。目前, 重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA) 是國內外指南推薦治療急性缺血性卒中最有效的治療藥物。但目前我國AIS患者靜脈溶栓治療率仍非常低，僅有2.4%, 其中使用rt-PA溶栓治療僅1.6%[1], 阿替普酶致出血風險是影響醫師及患者是否選擇靜脈溶栓的首要原因。因此, 研究rt-PA的出血風險對指導臨床治療具有重要意義。本文對采用阿替普酶靜脈溶栓治療的200例急性腦梗死患者的臨床資料進行分析, 回顧rt-PA用藥后24小時內致出血情況和相關影響因素, 現報道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2016年1月至2019年3月收住本院神經內科發病在時間窗(<3 h)內的AIS給予靜脈溶栓治療的患者200例。其中男147例，女53例，年齡(61.66±10.03)歲。200例溶栓患者中發生出血并發癥者41例，其中男29例，女12例，年齡(63.83±9.51)歲；159例未發生出血并發癥，其中男118例，女41例，年齡(61.09±10.11)歲。患者溶栓后出血率為20.5% (41/200)。包括牙齦出血21例、舌部出血9例、舌部+牙齦出血2例、皮下出血1例、消化道出血3例、泌尿道出血1例、梗死灶內出血2例、舌部+梗死灶內出血1例、腦室內出血1例；1例腦室內出血患者行顱腦CTA檢查提示合并顱內動脈瘤，經治療腦室內出血完全吸收；所有出血患者中無嚴重致殘、致死病例。入選標準[2-3]:①有突發持續的缺血性卒中導致的神經功能缺損癥狀;②發病時間<3小時;③患者發病時年齡≥18歲;④患者或代理人簽署溶栓治療知情同意書;⑤無指南規定的溶栓禁忌證。

1.2治療方法 所有患者均在發病后進行靜脈溶栓治療，選用的靜脈溶栓的藥物為注射用阿替普酶 (國藥準字：S20160054、S20160055；生產廠家：德國勃林格膜格翰藥業有限公司)。靜脈溶栓的藥物的劑量為0.9 mg/kg，其中首次劑量為總劑量的10%，在1 min內靜脈推注，其余90%的劑量需要在1小時內使用微量注射泵持續靜脈泵入。溶栓前行血細胞分析、電解質、心肌酶譜、凝血四項(包括凝血酶原時間、國際標準比值、纖維蛋白原、凝血酶時間)、血糖、尿素、肌酐、心電圖、顱腦CT或磁共振檢查等，溶栓后24小時內復查血常規分析、電解質、心肌酶譜、凝血四項、血糖、顱腦磁共振檢查，并完善肝、腎功能、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸等檢查。

1.3研究方法 統計靜脈溶栓患者用藥24小時內出血情況，分析患者的臨床資料，包括性別、年齡、血壓(收縮壓、舒張壓)、血糖、凝血四項、血脂(三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇)、血小板計數、同型半胱氨酸、合并癥( 高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動等)、抗血小板和(或)抗凝藥物服藥史、既往飲酒吸煙史等。分析阿替普酶靜脈溶栓后出血的危險因素。

2 結 果

2.1兩組臨床特征比較 兩組飲酒史、血小板計數和心房顫動比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床特征比較

2.2Logistic回歸分析 以溶栓后是否發生出血為應變量，以性別、年齡、血壓、血糖、凝血四項、血脂、血小板計數、同型半胱氨酸、合并癥( 高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動等)、抗血小板和(或)抗凝藥物服藥史、既往飲酒吸煙史為自變量，進行多因素logistic回歸分析，結果發現飲酒、心房顫動、血小板計數是阿替普酶靜脈溶栓致出血的獨立危險因素，見表2。

表2 阿替普酶靜脈溶栓致出血危險因素分析

3 討 論

本研究回顧分析了阿替普酶靜脈溶栓后24小時內出血情況, 200例溶栓患者中發生出血并發癥者41例, 出血率為20.5%, 與國內文獻報道的10.0%～29.3%相近[4]。梗死灶內出血轉換率為1.5%, 低于國內其他研究中心數據1.7%～8.8%[5-6], 也顯著低于國外20%左右的水平[7]。系統性出血多為牙齦和舌部出血、皮下出血、泌尿道出血、消化道出血, 癥狀輕微, 顱內出血經治療吸收較完全, 所有出血患者中無嚴重致殘、致死病例。這也提示了阿替普酶治療AIS具有較高的安全性。

長期大量飲酒是腦血管病重要的危險因素之一, 但是長期飲酒是不是靜脈溶栓后早期出血和梗死后出血轉化的因素還不確切。研究表明，阿替普酶溶栓后出血的發生由于阿替普酶相關的凝血功能障礙、再灌注損傷和血-腦屏障破壞等相互作用[8]。基質金屬蛋白酶(MMPs) 是腦梗死后出血轉化的重要預測因子, 并且已在動物模型中證實[9]。缺血級聯反應的早期，MMPs即被激活，其中MMP-2和MMP-9研究最為廣泛。阿替普酶能促進纖溶酶原的激活, 并通過自由基的形成直接或間接地促進MMPs的釋放, 最終導致基底層降解[10]、血-腦屏障破壞[11]和神經血管單元損傷[12]。目前已證實, 長期大量飲酒可導致MMP-9水平升高, 進而通過多種機制導致血管功能異常、破壞異常血腦屏障, 導致腦卒中的發生、促進卒中后神經功能惡化[13-15]。

本研究顯示，長期飲酒是阿替普酶靜脈溶栓致出血的獨立危險因素，已有研究提示飲酒與腦卒中的發生可能存在量效關系[16-17], 但有待更多臨床資料證實。

既往研究將血小板計數<100 000/mm3作為溶栓禁忌證。有資料顯示, 靜脈溶栓后出血患者溶栓前后血液指標包括血小板計數、平均血小板體積、血小板體積分布寬度、紅細胞體積分布寬度等都發生了顯著變化, 存在正相關[18]。2017年《中國卒中雜志》發表的《急性缺血性卒中靜脈溶栓中國卒中學會科學聲明》[1]上指出:大型薈萃登記研究報道AIS患者發現血小板計數減少比例很低, 發生癥狀性顱內出血(sICH)比例也極低。除非病史中有所提示, 一般不需要在溶栓治療前特別關注此檢查結果, 急診靜脈rt-PA治療不必等待凝血檢驗結果。但是目前尚不推薦血小板<100 000/mm3, 國際標準化比值>1.7, 活化部分凝血酶原時間>40 s或凝血酶原時間>15 s的患者使用靜脈rt-PA。本研究顯示出血組血小板計數低于非出血組。提示臨床工作中要謹慎分析, 對于溶栓過程中發現血小板計數異常的患者要嚴密觀察病情變化, 必要時及時停止靜脈溶栓。如發生嚴重出血, 應立即給予相應搶救措施。在《急性缺血性卒中靜脈阿替普酶溶栓后出血轉化的治療和結局：美國心臟協會/美國卒中協會科學聲明》[8]中指出：對所有sICH 患者輸注血小板存在爭議。但在某些情況如血小板減少癥( 血小板計數<100 000/μl)，應考慮輸注血小板治療。

心房顫動是缺血性卒中的一個重要危險因素, 多項研究已證實既往心房顫動病史是阿替普酶靜脈溶栓后發生出血性轉化的獨立影響因素[19-21], 心房顫動患者多服用抗凝藥物, 目前沒有指南明確指出伴有心房顫動是腦梗死溶栓的絕對禁忌證, 《急性缺血性卒中靜脈溶栓中國卒中學會科學聲明》[1]上指出：按現有指南及藥物適應證, 發病3小時內國際標準化比值>1.7或凝血酶原時間>15 s是靜脈rt-PA禁忌證；發病3～4.5小時, 不論國際標準化比值多少, 只要正在服用口服抗凝藥都是禁忌證。

目前, 靜脈溶栓是急性缺血性卒中超早期治療進行血管再通的最快方法, 是急性缺血性卒中的關鍵性治療, 但是靜脈溶栓后有出血風險, 包括梗死灶內出血轉換、系統性出血, 給臨床治療增加了難度。在臨床靜脈溶栓之前, 應嚴格掌握靜脈溶栓的適應證和禁忌證;查找急性腦梗死靜脈溶栓后出血的相關因素, 能更好地篩選更多的適合靜脈溶栓的患者, 對靜脈溶栓后出血的可能性提前做出判斷和預防。在溶栓過程中, 要嚴密觀察患者的生命體征, 仔細觀察患者的癥狀變化, 早發現、早處理，減少患者并發癥, 改善患者的預后。