血清sST-2、BNP和PAPP-A在妊娠高血壓合并心力衰竭中預測妊娠不良結(jié)局的臨床價值

蔡慧麗

(復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 產(chǎn)科，上海 200090)

妊娠高血壓是妊娠期特有的疾病，與內(nèi)科高血壓不同常常在妊娠結(jié)束后高血壓慢慢消失，是妊娠和高血壓并存的一種疾病，常常威脅母嬰的健康，其發(fā)生率為5%～12%。而妊娠高血壓合并心力衰竭(心衰)患者癥狀更為嚴重，是導致妊娠高血壓產(chǎn)婦死亡的重要原因[1]。妊娠高血壓合并心衰患者臨床預后不一，與疾病的嚴重程度具有重要聯(lián)系，而發(fā)生不良妊娠結(jié)局給患者和家庭帶來沉重的精神和經(jīng)濟負擔，甚至威脅孕產(chǎn)婦的生命安全。可溶性生長刺激表達因子-2(sST-2)是白介素受體家族成員之一，參與了心肌纖維化和心肌重構(gòu)，與高血壓和心衰具有密切關(guān)系[2]；腦鈉肽(BNP)與妊娠高血壓病情和嚴重程度具有密切關(guān)系，同時與心衰患者評價的指標[3]，是否與妊高癥合并心衰患者相關(guān)性，仍需要進一步確認；妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(PAPP-A)是妊娠高血壓疾病嚴重程度的重要指標[4]，是否與心衰患者具有一定的聯(lián)系，報道較少。本組研究采用聯(lián)合檢測血清sST-2、BNP和PAPP-A水平，觀察其是否與妊高癥合并心衰患者不良妊娠結(jié)局關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1研究對象 2017年1月至2018年12月在我院診治的妊娠高血壓合并心衰的患者126例，為妊高癥合并心衰組，年齡22～39歲，平均(29.34±6.18)歲。平均孕周(35.84±8.16)周，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(22.64±1.09) kg/m2，收縮壓(139.38±23.64) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓(96.35±11.65) mmHg。根據(jù)心衰嚴重程度[5]分為Ⅱ級41例、Ⅲ級55例和Ⅳ級30例。選擇同期在我院就診的妊娠高血壓患者45例，為妊娠高血壓組，年齡22～39歲，平均(29.18±7.28)歲。平均孕周(36.14±7.38)周， BMI(22.18±1.18) kg/m2，收縮壓(136.48±25.76) mmHg，舒張壓(95.37±10.73) mmHg。選擇同期在我院行妊娠體檢者45例，為正常妊娠組，年齡22～39歲，平均(28.89±7.29)歲。平均孕周(36.32±7.49)周，BMI(21.95±1.21) kg/m2，收縮壓(120.42±21.75) mmHg，舒張壓(70.15±9.43) mmHg。納入標準：所有患者均符合妊娠期高血壓合并心衰的診斷標準[6]；所有患者均知情同意，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過；排除標準：妊娠期其他合并癥如妊娠期糖尿病，妊娠期肝內(nèi)膽管淤積；合并慢性系統(tǒng)性疾病如慢性腎病，慢性肝病和糖尿病等；精神病和認知功能障礙性疾病；惡性腫瘤等。3組在年齡，孕周和BMI等一般資料差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 妊娠高血壓患者入院后予以加強產(chǎn)婦和胎兒的監(jiān)測，并血壓，心率和體溫等加強監(jiān)測。常規(guī)予以擴張血管(多巴酚丁胺)，降壓(硝普鈉)和吸氧等治療，對于合并心衰患者予以利尿和強心治療。

1.2.2分組 根據(jù)妊娠高血壓嚴重程度分為輕度妊娠組(35例)、中度妊娠組(45例)和重度妊娠組(46例)。其具體標準為：妊娠20周前基礎(chǔ)血壓正常，妊娠20周后血壓<140/90 mmHg，產(chǎn)后12周內(nèi)回復正常，尿蛋白為陰性為輕度妊娠組；妊娠20周后血壓為140/90 ～160/110 mmHg，并且尿蛋白≥0.5 g/24 h為中度妊娠組；妊娠20周血壓>160/110 mmHg，且蛋白尿≥5 g/24 h，或者伴有不同程度的水腫，為重度妊娠組。

1.2.3血液標本和檢測 患者入院后抽取肘靜脈血10 ml，采用抗凝管收集血液，采用離心機將血液離心，離心半徑15 cm，離心速度3 000 r/min，離心15 min，抽取上清液放置在除酶管內(nèi)，放置在-70 ℃冰箱中保存。sST-2、BNP和PAPP-A采用酶聯(lián)免疫法進行檢測，試劑盒采用上海森玨公司，根據(jù)試劑盒說明操作。

1.2.4不良妊娠結(jié)局 隨訪當中胎兒出現(xiàn)早產(chǎn)，圍產(chǎn)兒并發(fā)癥，胎兒窘迫，胎兒生長受限，出生低體質(zhì)量、胎兒在宮內(nèi)死亡，死產(chǎn)和引產(chǎn)等為不良妊娠結(jié)局。根據(jù)患者有無不良結(jié)局分為不良妊娠結(jié)局組(29例)和良好妊娠結(jié)局組(97例)。

1.2.5觀察指標 觀察各組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平的變化，妊高癥合并心衰組患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平與妊娠高血壓嚴重程度、心衰分級和不良妊娠結(jié)局的關(guān)系及其在預測不良妊娠結(jié)局的診斷效能。

2 結(jié) 果

2.1各組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平的變化 妊高癥合并心衰組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平明顯高于妊娠高血壓組和正常妊娠組(P<0.01)，而妊娠高血壓組明顯高于正常妊娠組(P<0.01)，見表1。

表1 各組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平的變化

注：與正常妊娠組比較，*P<0.01；與妊娠高血壓組比較，#P<0.01

2.2妊高癥合并心衰患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平與妊娠高血壓嚴重程度的關(guān)系 妊高癥合并心衰患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平隨著妊娠高血壓嚴重程度的升高，出現(xiàn)明顯升高(P<0.01)，見表2。

2.3妊高癥合并心衰患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平與心功能分級的關(guān)系 妊高癥合并心衰患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平隨著心功能分級升高而升高(P<0.01)，見表3。

2.4妊高癥合并心衰組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平與妊娠結(jié)局的關(guān)系 妊高癥合并心衰患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平不良妊娠結(jié)局組明顯高于良好妊娠結(jié)局組(P<0.01)，見表4。

2.5妊高癥合并心衰組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平是否發(fā)生妊娠不良結(jié)局的關(guān)系 通過對妊高癥合并心衰組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平是否發(fā)生妊娠不良結(jié)局進行二元Logistic分析發(fā)現(xiàn)，妊娠高血壓合并心衰患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平是發(fā)生妊娠不良結(jié)局的獨立風險因素(P<0.01)，見表5。

表2 妊高癥合并心衰患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平與妊娠高血壓嚴重程度的關(guān)系

注：與輕度妊娠組比較，*P<0.01；與中度妊娠組比較，#P<0.01

表3 妊高癥合并心衰患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平與心功能分級的關(guān)系

注：與Ⅱ級比較，*P<0.01；與Ⅲ級比較，#P<0.01

表4 妊高癥合并心衰組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平與妊娠結(jié)局的關(guān)系

表5 妊娠高血壓合并心衰患者發(fā)生妊娠不良結(jié)局的多因素分析

2.6妊高癥合并心衰組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平在預測不良妊娠結(jié)局的效能 妊娠高血壓合并心衰患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平在預測不良結(jié)局方面具有較高的靈敏度和特異度，將3個指標進行l(wèi)ogistics分析，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合3個指標(sST-2+BNP+PAPP-A)在預測不良妊娠結(jié)局具有更高的診斷效能，其靈敏度為89.7%，特異度為85.6%，其曲線下面積(AUC)明顯高于sST-2(Z=2.517，P<0.05)、BNP(Z=3.113，P<0.01)和PAPP-A(Z=2.580，P<0.05)，而3個sST-2、BNP和PAPP-A指標之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表6和圖1。

表6 妊高癥合并心衰組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平在預測不良妊娠結(jié)局的效能

圖1 妊高癥合并心衰組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平在預測不良妊娠結(jié)局的曲線下面積

3 討 論

隨著社會壓力加劇和生活方式的改變，高齡妊娠越來越普遍，帶給孕婦的問題逐年增多，尤其妊娠高血壓的發(fā)病率不斷攀升。若未予以積極干預或者未予以重視，妊娠期高血壓患者由于腹壓增高，內(nèi)臟血流量減少，回心血量出現(xiàn)增加，導致呼吸抑制和心衰的發(fā)生。早期了解宮內(nèi)胎兒情況，并采取早期干預措施，是降低不良妊娠結(jié)局的關(guān)鍵，故尋找簡單易行的檢測指標早期預測不良妊娠結(jié)局，為早期干預提供依據(jù)。

sST-2是白介素受體家族成員之一，并參與了炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的過程[7]。sST-2是心肌細胞機械性張力下的體液指標，在現(xiàn)有研究中發(fā)現(xiàn)在心衰患者中血清sST-2隨著心衰嚴重程度升高而升高，并發(fā)現(xiàn)與左心室重構(gòu)和不良預后具有密切聯(lián)系[8]。在原發(fā)性高血壓的研究中發(fā)現(xiàn)高血壓患者血清sST-2水平明顯高于健康對照組，并發(fā)現(xiàn)與心室的重構(gòu)具有明顯的相關(guān)性。本組研究發(fā)現(xiàn)妊高癥合并心衰組血清sST-2水平明顯高于妊娠高血壓組和正常妊娠組，并且隨著妊娠高血壓嚴重程度和心衰程度升高而升高，說明血清sST-2水平與妊娠高血壓程度和心衰程度具有明顯相關(guān)性，是妊娠高血壓合并心衰嚴重程度的指標。文獻報道血清sST-2水平與心衰具有一定的相關(guān)性[9]，而與妊娠高血壓的關(guān)系報道較少。本組研究還發(fā)現(xiàn)血清sST-2水平在不良妊娠結(jié)局組明顯高于良好妊娠結(jié)局組，并且發(fā)現(xiàn)在預測不良妊娠結(jié)局方面具有較高的預測價值，當sST-2>264.03 ng/ml，其靈敏度為72.4%，特異度為81.4%，AUC為0.829，說明在預測不良妊娠結(jié)局具有較高的診斷效能。現(xiàn)有的研究顯示血清sST-2水平在預后不良組明顯高于預后良好組[10]，說明血清sST-2反映心衰預后的重要指標，而在妊娠高血壓不良妊娠結(jié)局方面未見報道。

BNP是日本學者首次在豬腦組織中獲得的生物活性肽，主要由心室分泌，是23個氨基酸組成的多肽，其水平與心室體積和壓力負荷呈正相關(guān)，是反映心功能分級的重要生化指標[11]。BNP在妊娠高血壓的研究中發(fā)現(xiàn)，妊娠高血壓患者血清BNP水平明顯高于健康對照組，并且與妊娠高血壓嚴重程度相關(guān)[12]；本組研究顯示妊娠高血壓合并心衰的患者血清BNP水平明顯高于妊娠高血壓組和正常妊娠組，并且隨著妊娠高血壓和心衰嚴重程度的升高，而升高，說明BNP在妊娠高血壓和心衰的形成過程中具有重要作用，是疾病嚴重程度的指標，與文獻報道在妊娠高血壓合并心衰的患者血清NT-proBNP水平與心功能分級呈正相關(guān)類似[13]。可能與妊娠高血壓患者隨著孕周的增加，血容量出現(xiàn)明顯增加，導致心室壁壓力增加，刺激心室分泌BNP分泌，從而有利于判斷妊娠高血壓和心衰的嚴重程度。本組研究顯示不良妊娠結(jié)局患者血清BNP水平明顯高于良好結(jié)局患者，并發(fā)現(xiàn)在預測不良結(jié)局方面具有較高的預測效能，當血清BNP>220.37 pg/ml，其靈敏度為79.3%，特異度性為69.1%，具有較高的靈敏度和特異度，說明血清BNP水平在預測不良妊娠結(jié)局具有一定的臨床價值。

PAPP-A是由胎盤滋養(yǎng)層細胞分泌的大分子糖蛋白，與妊娠高血壓具有密切相關(guān)性，與滋養(yǎng)層細胞的功能具有密切聯(lián)系，其水平的高低與病理性妊娠具有一定的關(guān)系如宮內(nèi)生長延遲，胎兒低體重，妊娠期糖尿病等[14]。本組研究顯示妊高癥合并心衰的患者血清PAPP-A水平明顯高于妊高癥組和正常妊娠組，并且隨著疾病嚴重程度和心衰程度升高而升高，說明PAPP-A是妊高癥合并心衰疾病嚴重程度的指標。本組研究還顯示不良妊娠結(jié)局患者血清PAPP-A水平明顯高于良好妊娠結(jié)局患者，并且在預測不良妊娠結(jié)局方面具有較高的診斷效能，其靈敏度為75.9%，特異度為82.5%，AUC為0.844，說明血清PAPP-A水平在預測不良妊娠結(jié)局方面具有較高的臨床價值。可能與妊高癥患者的基本病理生理變化是全身小血管痙攣，尤其心衰患者，極易導致各個臟器灌注降低，導致宮內(nèi)缺血缺氧，引起滋養(yǎng)層分泌PAPP-A水平明顯增高[15-16]，從而發(fā)生死胎、流產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)發(fā)生窘迫等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。本組研究還發(fā)現(xiàn)妊高癥合并心衰的患者如果聯(lián)合檢測sST-2、BNP和PAPP-A水平，在預測不良妊娠結(jié)局方面能夠提高診斷效能，其靈敏度為89.7%，特異度85.6%，AUC為0.943明顯高于sST-2、BNP和PAPP-A各個指標，說明聯(lián)合檢測在預測不良妊娠結(jié)局方面更具有靈敏度和特異度。

總之，血清sST-2、BNP和PAPP-A水平與妊娠高血壓合并心衰病情嚴重程度有關(guān)，在預測不良妊娠結(jié)局方面具有較高的預測效能，具有重要的臨床價值。