經鼻高流量濕化氧療在成人重癥免疫抑制患者應用療效的meta分析

甘婉玲，徐菊玲，姚惠萍，溫 煥，陳 燕

(1. 湖州師范學院，浙江 湖州 313000；2.浙江省人民醫院 重癥醫學科，浙江 杭州 310006)

免疫抑制被定義為機體的免疫系統受損或削弱，導致宿主對感染的免疫反應低于正常的狀態[1]。近年來，隨著現代癌癥治療技術和實體器官移植的開展，成人免疫抑制患者生存人數與日俱增，其中，惡性腫瘤患者預期壽命更長[2-3]。盡管此類患者在預防及治療措施上取得了重大進展，但隨著藥物的長期應用，使得免疫抑制仍是導致住院患者病死率升高的主要原因[4]。其中，急性呼吸衰竭(acute respiratory failure，ARF)是此類患者入住ICU的常見原因[5]。因此，選擇合適的氧療策略顯得尤為重要。2011年加拿大指南推薦將無創通氣(non-invasiveventilation, NIV)作為免疫抑制伴ARF患者的一線氧療策略[6]。但Lemiale等[7]進行的一項多中心隨機對照研究顯示，早期應用NIV并不能降低免疫抑制患者的28天病死率。近年來，經鼻高流量濕化氧療(high-flow nasal cannula oxygen therapy, HFNC)作為一種新興的氧療技術，是指通過高流量鼻塞系統持續為患者輸送可以調控并相對恒定的吸入氧濃度(21%～100%)、溫度(31～37 ℃)和高流量(8～80 L/min)吸入氣體的治療方式[8]，該方式已在國內外得到了廣泛的應用。多項研究顯示，HFNC與傳統氧療(coventional oxygen therapy, COT)及NIV相比，在重癥非免疫缺陷伴低氧血癥患者中具備一定的優勢[9-10]，但應用于成人免疫抑制患者效果并不明確。因此，本研究旨在全面收集有關HFNC在重癥免疫抑制患者氧療的隨機對照研究，并探討其療效，以期為臨床應用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1文獻納入和排除標準 納入標準：①研究對象：各種原因導致的重癥免疫抑制患者，如：血液系統惡性腫瘤、實體腫瘤或器官移植等，且年齡≥18歲；②研究類型：隨機對照研究；③干預措施：試驗組接受HFNC，對照組采用COT或NIV；④評價指標：包括但不限于插管率、病死率、感染率及ICU住院時間等。

排除標準：①重復報告的文獻；②自身對照及動物實驗類研究；③數據資料缺失及分組不合理的文獻。

1.2檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Ovid、EBSCO、萬方、維普、CNKI、CBM，檢索時限為建庫至2019年5月。同時為了避免遺漏，對相關專業雜志、會議論文及納入文獻的參考文獻進行手工檢索。以英文檢索詞：“High flow nasal cannula”、“HFNC”、“high flow oxygen therapy”、“nasal high flow oxygen therapy”、“immunocompromised”、“immunosuppression”、“immunosuppressed”、“hematologic”、“hematological”、“transplant”、“tumor”、“cancer”；以中文檢索詞：“高流量氧療”、“高流量濕化氧療”、“免疫功能不全”、“免疫抑制”、“移植”、“腫瘤”、“癌癥”、“血液病”進行檢索。

1.3文獻篩選與質量評價 由2名研究者獨立檢索并按照納入排除標準篩選文獻，并進行交叉核對，如遇分歧，則通過討論解決或咨詢第三方協助判定。本研究采用Cochrane Handbook 5.1.0對納入的RCT文獻進行質量評價[11]。

1.4數據提取 由2名經過系統培訓的研究者通過預先制定好的表格獨立提取數據，并進行交叉核對。提取的信息主要包括第一作者、發表年份、研究類型、研究人群、樣本量、干預方法及評價指標等。

1.5統計學方法 研究數據采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計學分析。采用χ2檢驗進行異質性檢驗。若P>0.05，I2<50%，則說明各研究間異質性較小，可采用固定效應模型進行meta分析；若P≤0.05，I2≥50%，則說明各研究間異質性較大，可采用隨機效應模型進行meta分析。對于二分類變量可采用比值比(OR)及95%可信區間(95%CI)表示；連續性變量可采用加權均數差(MD)和95%CI表示?？傮w檢驗效應以P<0.05為差異具有統計學意義，并采用Z檢驗對meta分析結果進行統計學分析。

2 結 果

2.1文獻檢索及納入文獻情況 通過數據庫及手工檢索等方式獲得文獻1 562篇，去掉重復文獻后剩余1 028篇。初篩時，通過閱讀題目及摘要，排除與研究不相關文獻876篇；復篩時，通過閱讀全文后排除分組不合理及信息數據不完整等文獻144篇；最終納入定量合成的文獻8篇。其中，英文文獻5篇，中文文獻3篇，文獻納入流程見圖1。

2.2納入文獻基本特征及質量評價

2.2.1納入文獻的基本特征 見表1。

表1 納入文獻基本特征

注：AIDS：獲得性免疫缺陷綜合征。HIV：人類免疫缺陷病毒。①插管率；②病死率；③ICU住院時間；④氧合指數；⑤感染率；⑥呼吸頻率

2.2.2方法學質量評價結果 納入的8項研究均為RCT，其中，英文5篇，中文3篇，文獻總體質量較好，4篇為A級[7, 10, 12, 14 ]，4篇為B級[13, 15-17]，且所有研究對象均來自ICU。6篇研究報道了隨機分配的方法[7, 10, 12, 14-15, 17 ]，4篇研究為計算機隨機系列產生[7, 10, 12, 14 ]，2篇為隨機數字表產生[15, 17]。2篇研究報道了分配隱藏的方法[7, 12]。且納入的8篇研究均對患者的年齡、性別、呼吸頻率等基線情況進行了比較。所有納入文獻數據均完整，無選擇性報告偏倚發生[7, 10, 12-17]。見圖2。

2.3Meta分析效果評價

2.3.1HFNC對重癥免疫抑制患者再插管率的影響 8項研究[7, 10, 12-17]報告了HFNC對重癥免疫抑制患者再插管率的影響，由于各研究間異質性較小(P=0.39,I2=5%)，故采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示，在插管率方面，HFNC較COT組相比具有一定的優勢[OR=0.77，95%CI(0.60，0.97)，Z=2.19，P=0.03]。但與NIV相比，HFNC并不能顯著降低患者的插管率[OR=0.43，95%CI(0.17，1.08)，Z=1.80，P=0.07]。兩個亞組合并結果顯示，HFNC較對照組相比，能顯著降低重癥免疫抑制患者的插管率[合并OR=0.74，95%CI=(0.58，0.93)，Z=2.58，P=0.01]。見圖3。

2.3.2HFNC對重癥免疫抑制患者病死率的影響 5項研究[10, 12-14, 16]比較了HFNC對重癥免疫抑制患者病死率的影響。由于各研究間異質性較小(P=0.17,I2=37%)，故整體采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示，與COT組相比，HFNC在降低患者病死率方面差異無統計學意義[OR=0.90，95%CI(0.70，1.16)，Z=0.79，P=0.43]。但與NIV相比，HFNC組可降低患者的病死率[OR=0.30，95%CI(0.10，0.88)，Z=2.20，P=0.03]。兩個亞組合并結果顯示，HFNC較對照組相比，在降低免疫抑制患者病死率方面并無優勢[合并OR=0.84，95%CI=(0.66，1.08)，Z=1.34，P=0.18]。見圖4。

2.3.3HFNC對重癥免疫抑制患者ICU住院時間的影響 有4項研究描述了HFNC對重癥免疫抑制患者ICU住院時間的影響。由于各研究間存在顯著的異質性(I2=93%，P<0.01)，故采用隨機效應模型進行meta分析。結果顯示，HFNC組與COT組相比，在縮短ICU住院時間上差異無統計學意義[OR=0.18，95%CI(-2.80，3.17)，Z=0.12，P=0.90]。與NIV相比，由于僅納入1項研究，因此，無法進行效果分析。兩亞組合并結果顯示，HFNC與對照組相比，并不會縮短ICU住院時間[合并：OR=-0.19，95%CI(-2.51，2.12)，Z=0.16，P=0.87]。見圖5。

2.3.4HFNC對重癥免疫抑制患者感染率的影響 有4項研究描述了HFNC對重癥免疫抑制患者感染率的影響。由于各研究間異質性較小(P=0.72,I2=0%)，故整體采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示，與COT組相比，HFNC在降低患者感染率方面差異無統計學意義[OR=0.83，95%CI(0.57，1.21)，Z=0.95，P=0.34]。與NIV相比，由于僅納入1項研究，因此，無法進行效果分析。兩亞組合并結果顯示，HFNC與對照組相比，在降低感染率方面差異無統計學意義[合并OR=0.80，95%CI=(0.56，1.15)，Z=1.19，P=0.24]。見圖6。

2.4敏感性分析 對于統計學異質性較小指標，如：再插管率、病死率及感染率在改變效應量后結果變化不明顯，這說明HFNC與對照組在進行meta分析時的結果較為可靠；而對于異質性較大指標，如：ICU住院時間，在改變效應量，逐一剔除單個研究[12]后，對其進行敏感性分析時發現，合并結果發生明顯改變，提示HFNC組與對照氧療組相比，會縮短患者ICU住院時間。這說明該研究可能為異質性產生的主要原因[12]?？紤]這可能與原文中的免疫抑制患者病情、床位周轉率、患者的經濟水平及醫保政策等有關[18]。

2.5發表偏倚 納入文獻中有關再插管率、病死率及感染率的研究漏斗圖不對稱，提示存在發表偏倚的可能。有關ICU住院時間的漏斗圖基本對策，提示發表偏倚較小。見圖7。

A.再插管率 B.病死率 C.ICU住院時間 D.感染率

圖7 各研究亞組發表偏倚漏斗圖

3 討 論

在免疫功能低下患者中，ARF是入住ICU的主要原因。最初的管理策略包括明確ARF病因、優化氧療策略及提供器官功能障礙支持[5]。而目前對于免疫功能不全伴ARF患者的最佳氧療策略并不明確。既往有研究顯示[19]，對于免疫功能低下患者，早期應用NIV能有效降低患者的插管需求，但這些結果在最近的研究中遭到質疑[7]。此外，有研究表明，在入院時未進行插管患者中，約40%患者需要進行有創機械通氣[14, 20]。而在NIV應用失敗、侵襲性真菌感染及ARF病因不明的情況下，病死率甚至可高達60%[21]。近年來，HFNC作為一種新的氧療技術，可對吸入氣體進行加溫濕化、提供恒定的吸入氧濃度、產生低水平的呼吸末正壓及減少患者呼吸做功等優勢而被廣泛應用于臨床[9]，并在急性低氧性呼吸衰竭、心臟術后、氣管插管拔管后等免疫功能正?；颊咧腥〉昧溯^好的效果[8-10, 22]。但目前對于免疫功能低下患者而言，結論并不明確。因此，本研究采用系統評價的方式對納入的文獻進行定量合成，以期為臨床決策提供較為可靠的循證依據。

本研究共納入8篇文獻，文獻質量證據總體較好。納入的免疫抑制患者均來自ICU，且以血液系統惡性腫瘤、實體器官移植及癌癥患者較為多見。在降低插管率方面，本研究顯示，與COT相比，HFNC可降低患者的插管率，但與NIV相比并無優勢。有趣的是，Mokart等[23]將HFNC+NIV組與COT+NIV組進行比較，結果顯示，兩組患者的插管率分別為48%、52%。同樣，Frat等[24]研究表明，HFNC+NIV組插管率明顯高于單純HFNC組(65% vs 31.3%，P=0.04)。該研究表明NIV具有潛在的有害影響。這些影響可能與NIV導致的舒適度及耐性性較差、繼發性肺不張引起的呼吸道分泌物潴留及呼吸機引起的肺損傷有關。此外，對于ARF患者，應用NIV還可能會產生較高水平的潮氣量，會使原有的肺損傷進一步加重。然而，這一假設還有待更多的研究加以證實。

在降低病死率方面，本研究顯示，HFNC與COT相比并不具備優勢。Azoulay等[12]通過對776例成人免疫抑制伴急性低氧性呼吸衰竭患者進行氧療，將患者隨機分為HFNC組與COT組(如：鼻導管、面罩、文丘里氧療等)，HFNC組初始流速設為50 L/min，吸入氧濃度(FiO2)為100%，隨后根據患者的經皮血氧飽和度(SpO2)調節流速，以維持患者SpO2>95%。結果顯示，HFNC組與對照組相比，能降低患者呼吸頻率，提高患者氧合指數，但在降低患者病死率方面差異無統計學意義?？紤]到這可能與患者的基礎疾病、高齡及誘發因素等有關[14]。最后，我們的研究表明，HFNC與對照氧療相比，在縮短ICU住院時間上差異無統計學意義。但在進行敏感性分析時卻得出了不一致的結果。由于受納入文獻質量的影響，未來還有待進一步探討。

本研究的局限性：首先，本研究僅納入中英文文獻，且繪制漏斗圖不太對稱，可能會存在一定程度的發表偏倚；其次，各研究間免疫抑制病因多樣，且僅納入2篇HFNC與NIV的對比研究，可能會對結果產生一定的偏倚，從而影響meta分析結果的可靠性。

綜上所述, HFNC組與對照氧療組相比，在降低重癥免疫抑制患者插管率方面具有一定的優勢，但不能降低患者病死率及感染率。由于受納入文獻數量及質量的影響，未來還有待開展更多的多中心大樣本研究，以期為臨床實踐提供更多的循證證據。