2004-2015年新疆喀什地區百日咳的動力學建模與仿真

文靜　王建鵬　王凱

摘 要 目的：基于新疆喀什地區2004—2015年百日咳每年的新發病例數據，建立動力學模型來分析百日咳的傳播規律，為喀什地區制定百日咳控制策略提供行之有效的定量參考依據。方法：根據百日咳的傳播機制，使用傳染病動力學建模方法構建百日咳動力學傳播模型，使用馬爾可夫蒙特卡羅算法（MCMC）進行模型參數估計和拉丁超立方抽樣方法（LHS）進行模型參數的敏感性分析。結果：分析百日咳動力學模型，得到模型擬合結果[平均絕對百分比誤差（MAPE=19.27%），均方根百分比誤差（RMSPE=27.35%）]和基本再生數R0=11.5192[95%CI：11.4648-11.5727]，說明新疆喀什地區百日咳已有成為地方病的趨勢。通過模型參數敏感性分析看到，百日咳的傳播率β、恢復率？酌和新生兒接種率p對百日咳的傳播有著重要的影響。結論：新疆喀什地區百日咳新發感染數有上升趨勢，有關部門應加強對高危人群的預防與檢測，定期關注新疆喀什百日咳的傳播與流行情況，適當擴大監測對象進而有效的預防和控制百日咳病情的進一步擴大。

關鍵詞 動力學模型;參數估計;敏感性分析;疾病控制

中圖分類號： O175;R516.6 文獻標識碼： A

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2020.02.049

0 引言

眾所周知，百日咳（whooping cough或pertussis）是由一種百日咳鮑特菌（簡稱BP）感染所致的一種可以預防和治愈的嚴重急性呼吸道傳染病。百日咳的傳染性較強并且人群普遍易感。因此，百日咳的傳播對人類的健康構成了威脅[1]。一個橫斷面的研究表明，現有的預防免疫控制策略對保護新生兒的作用不突出[2]。在1974年之后，全球就實施給新生嬰兒接種百白破疫苗（diphtheria，tetanus and pertussis combined vaccine，DTP）的免疫計劃，使得全球的百白破疫苗接種率達到了80%，致使百日咳發病率和死亡率急速下降，百日咳得到了非常有效的控制。但近些年，全球百日咳發病率又明顯上升，甚至在有些疫苗接種率較高的英國、美國等國家出現了暴發或者流行的現象[3]， 由此可見，百日咳是一種具有復發性的傳染病。雖然百日咳可以通過接種疫苗來預防，但是接種過疫苗人群的免疫力也有一定的有效期，超過有效期的人群會回到易感的人群。

新疆地處邊疆，疫苗的接種率低于全國的平均水平，這對新疆地區百日咳的患病率會有極大影響，依照疾病監測信息報告管理系統新疆百日咳2004-2012 年的疫情資料顯示：百日咳發病總數為3760 例，死亡5例，年平均發病率為2.02/10萬[4]。而喀什地處南疆地帶，根據疾病監測信息報告管理系統新疆百日咳2004-2015年的喀什地區的數據顯示：新疆喀什2004 年百日咳的發病人數為388人（發病率為11/10萬人），到了2015年發病人數增加到526人（發病率為11.7/10萬人），呈現了緩慢上升的趨勢。因此，分析和掌握新疆喀什地區百日咳的流行趨勢來預防百日咳成為地方病是非常有必要的。本文考慮百日咳在傳播過程中的相關影響因素，建立了百日咳的傳播動力學模型，為新疆喀什制定百日咳控制策略時提供行之有效的相關參考依據。

本文根據百日咳的傳播規律，將人群分為注射百日咳疫苗的新生兒（M）、易感人群（S）、百日咳感染者（I）和患病后恢復者（R）4類，構建如下百日咳傳播的倉室模型（如圖1）。

2 模型應用

2.1 參數估計

首先，給出模型部分參數的確定值：（1）根據疾病監測信息報告管理系統2004-2012年新疆百日咳疫情資料，百日咳發病數為3760例，死亡5例[4]，所以因病死亡率d取值為d=5/3760≈0.0013。（2）由文獻[5]可知，新疆人口的預期壽命為71.12歲，所以自然死亡率μ=1/75≈0.0141。（3）如今，百日咳疫苗覆蓋率提高到了以上[6]，所以新生兒百日咳疫苗接種率。（4）根據文獻[7]可知，新生兒在接種百日咳疫苗12年后，隨著免疫力減弱仍有患百日咳的風險，所以取υ=1/12≈0.0833。在感染百日咳病恢復后具有的免疫力期限方面，資料中沒有具體的說明，暫時估計感染百日咳病恢復后具有的免疫力期限為12年，所以恢復后免疫力減弱速速ω=1/12≈0.0833。

新疆喀什地區2004年百日咳新發病例數為388人，因此，M（t）的初始條件為M（2004）=388。假設其他初始值分別為M（0）=311679，S（0）=5000，I（0）=388，R（0）=350。

其次，根據模型（1）和馬爾可夫蒙特卡羅算法（MCMC）來估計參數β和？酌。我們將累積病例建模為泊松分布的隨機變量，因為泊松分布描述了在一段時間內觀察到的事件的數量。我們通過采樣校準模型參數的后驗分布向量θ|y={β，？酌}|y，向量y源于Y（t）=βSI，Y（w）表示被報道的累積病例。我們用Metropolis-Hastings接受準則，通過馬爾可夫鏈蒙特卡洛進行抽樣。后驗密度為

前密度fΘ（θ）是兩個單變量的聯合概率先驗。我們認為β和？酌是基于U（0，1）的分布，程序可在R3.3.1版本中實現。我們從30000個迭代中采樣，并將前200個樣本作為一個老化周期樣本去掉。在這28000個樣本的基礎上，計算出基本再生數R0的點估計值和的置信區間，并根據現有的參數值計算出三種分布對R0的貢獻。結果如表1所示。

最后，計算出基本再生數R0=11.5192，其中R0的95%置信區間為95%CI：11.4648-11.5724，R0的取值范圍具體如圖2。

2.2 模型評價

用已建立的傳染病動力學模型擬合新疆喀什2004-2015年百日咳的累積發病數，圖3表明實際的累積發病數的點在曲線附近分布，并且置信帶較窄，MAPE=19.27%，PMSPE=27.35%，MAPE與RMSPE均<50%，顯示模擬結果比較合理，并且MAPE在19%-20%之間，且MAPE與RMSPE均<30%，說明建立的模型擬合效果良好。

2.3 模型參數敏感性分析與疾病控制

拉丁超立方抽樣的不確定性和靈敏度分析已被廣泛應用于傳染病模型[9-11]。因此，為了檢驗模型的各個參數變化的敏感性，分析出各個因素對模型結果的影響程度，使用拉丁超立方抽樣樣本作為R0的樣本參數[8]來計算基本再生數R0表達式中各個參數的偏秩相關系數（PRCC）值與P值。模型中各個參數的（PRCC）值對基本再生數R0的影響為：參數的PRCC值中絕對值中相較大的，對于基本再生數R0的變化影響更大。正號或負號分別表示影響是正或是負。本文選擇樣本大小n=1500，參數d，β，？酌，ω，μ，p和υ作為輸入變量，R0作為輸出變量。共計7個參數的PRCC值與P值如表2。表2 顯示了因病死亡率d（PRCC=-0.8310）對R0有最大的影響，緊隨其后的是凈死亡μ（PRCC=-0.7845）， 其次是患百日咳病率β、患百日咳病后的恢復率？酌、新生兒百日咳疫苗接種率p和接受百日咳疫苗的免疫力減弱速度υ。7個參數對R0的敏感性如圖4所示。圖4 顯示了β和υ對R0有正面影響，而d，？酌，μ和p對R0有負面影響;同時看出，參數ω作為假設值，R0對ω不敏感（P>0.05），而其他參數均具有統計學意義。因此，從以上敏感性分析看到，從實際情況出發，控制百日咳的流行和傳播最有效的方法是減少參數β的值和增加參數ω和p的值。

在上述工作的基礎上進一步討論參數β、？酌和p對R0的影響。控制其他參數不變的情況下，使用軟件分別畫出β與R0、？酌與R0和p與R0之間的關系變化圖。

為了使R0保持在1e-06到5.42e-05之間，控制其他參數不變時，R0隨著β變化的情況如圖5所示。圖5表明了R0隨著百日咳的患病率β的增加而增加，患病率β的曲線與直線R0=1相交于點（4.7e-06，1）。則說明當百日咳的患病率β<4.7e-06的時候，可以采用控制百日咳的患病率的方法來有效控制百日咳的傳播。

為了使患百日咳后恢復率？酌保持在1到20之間，控制其他參數不變時，R0隨著？酌變化的情況如圖6所示。圖6表明了R0隨著患百日咳病后恢復率？酌的增加而減少，恢復率？酌的曲線與直線R0=1相交于點（11.8，1）。則說明當患百日咳后的恢復率？酌>11.8時有R0<1， 可采用控制患百日咳病后恢復率的方法來控制百日咳的傳播。

根據實際情況，新生兒的百日咳疫苗接種率p需控制在0到1之間，控制其他參數不變時，R0隨著疫苗接種率p變化的情況如圖7所示，圖7表明了R0隨著疫苗接種率p的增加而減少，從圖中可看出，疫苗接種率p=1時，R0為11.34，也就是點（1，11.34），則說明即使疫苗接種率p增加到100%，R0的值也很大。從圖7也可看出，疫苗接種率p對R0是有效的，但是并不是最有效的控制，這也與表2中的PRCC與p值相吻合。

綜合以上考慮因素把減少百日咳的患病率、增加患百日咳病后的恢復率和增加新生兒的疫苗接種率相結合起來，就可以更加有效地控制百日咳的流行與傳播。

3 討論

百日咳對于新疆來說，在2004-2015年間每年發病率都有不同程度的上升趨勢，而喀什地區是全疆地區百日咳發病情況的高發區[12]，因此，喀什百日咳的流行和傳播情況對全疆百日咳疫情都會有較大的影響。新疆喀什地區在2004-2015年間，百日咳每年平均發病率為4.73/10萬人，這12年中2015年的發病率是最高的，高達11.7/10萬人，在全疆位居前列。因此，為了研究新疆喀什百日咳的傳播與流行情況，本文根據百日咳的發病機理構建傳染病動力學模型，使用馬爾可夫鏈蒙特卡羅算法（MCMC）估計模型參數β=5.42E-05和？酌=1.0116。算出了喀什地區的基本再生數R0=11.5192（95%CI：11.4648-11.5724），這表明百日咳在新疆喀什已經呈現出流行的趨勢。通過模型擬合，擬合精確度指標與均，說明建立的模型擬合效果良好，具有一定的可信度。使用拉丁超立方抽樣方法（LHS）進行模型參數的敏感性分析，結果表明百日咳的患病率β和患百日咳病后的恢復率？酌是影響百日咳傳播與流行的主要影響因素，新生兒的百日咳疫苗接種率p是有效的控制因素但相比前兩個參數不顯著。

因此，本文給出如下一些控制新疆喀什地區百日咳疾病的措施：（1）降低百日咳的患病率;具體做法：新疆是溫帶大陸性氣候，環境干燥，加之南疆的日照少，而喀什就處在南疆，那么可以通過適當的外出活動來提高免疫力。（2）提高患百日咳病后的恢復率;具體做法：提示醫護人員在診斷中要提高警惕，百日咳的癥狀與普通感冒相似，應加強對百日咳的血清監測，及時發現和確定是否患百日咳病，以便于及時發現盡早隔離治療，防止病情的惡化和傳染給其他人。（3）增加疫苗的接種率;具體做法：百日咳是一種可以傳染的疾病，但是是可以預防的，嚴重時還會導致死亡，新生兒可以通過接種疫苗來預防這種疾病的發生。至今為止，預防百日咳最經濟有效的方法就是通過接種百日咳疫[13]，所以應該提高新疆地區的百日咳疫苗接種率和全程接種率，定期進行百日咳疫苗的查漏補種工作，以此來降低百日咳的發病率。

綜上所述，要完全控制或消滅百日咳的傳播與流行是有一定難度的，因此，相關部門應做好預防措施，防患于未然，定期關注新疆喀什百日咳的傳播與流行情況，適當擴大監測對象進而有效的預防和控制百日咳病情的進一步擴大。

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