抗結(jié)核藥物致藥物性肝損傷患者臨床特點及其危險因素分析*

王建輝,郭紅丹,孔晶晶,武希潤

肝臟是人體主要的代謝器官[1]。在抗結(jié)核治療過程中常采用聯(lián)合應(yīng)用多種抗結(jié)核藥物治療。由于藥物多具有不同程度的肝毒性,對肝臟造成極大的代謝負(fù)擔(dān)。因此,在抗結(jié)核治療過程中,易發(fā)生肝臟藥物積聚,導(dǎo)致藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)[2]。若未及時發(fā)現(xiàn)和處理藥物性肝損傷,容易導(dǎo)致病情惡化,嚴(yán)重者可發(fā)展成為肝功能衰竭,甚至死亡[3]。本研究回顧性分析并總結(jié)了我們診治的藥物性肝損傷患者的臨床表現(xiàn)和實驗室指標(biāo)變化情況,分析了發(fā)生藥物性肝損傷的危險因素,為這類患者的早期診斷和處理提供經(jīng)驗參考,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月～2016年1月我院診治的結(jié)核病患者558例,男性402例,女性156例;年齡29～67歲,平均年齡為(46.78±11.23)歲。病程1～3年,平均病程為(1.23±0.67)年。有吸煙史患者164例。符合結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],其中肺結(jié)核患者430例,血行播散性肺結(jié)核11例,結(jié)核性胸膜炎62例,骨關(guān)節(jié)結(jié)核55例。納入患者無心、腦、腎疾病;無肝臟良惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神病患者,無法配合治療者;②孕婦或哺乳期婦女;③抗結(jié)核治療前存在肝功能異常的患者。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),患者簽署知情同意書。

1.2 抗結(jié)核治療方案 對于初治肺結(jié)核的患者,給予2HRZE/4HR或2H3R3Z3E3/4H3R3治療方案;對于復(fù)治肺結(jié)核的患者,給予2HRZES/6HRE或2H3R3Z-3E3S3/6H3R3E3或3HRZE/6HRE治療方案;對有藥敏試驗結(jié)果的患者,根據(jù)藥敏試驗結(jié)果和既往用藥史,綜合制訂治療方案;對多次治療或治療失敗的患者,根據(jù)患者既往治療史制訂經(jīng)驗性治療方案,在獲得藥敏試驗結(jié)果后及時調(diào)整治療方案。對于耐多藥肺結(jié)核的患者,給予6 ZAm(Km,Cm替代藥物)、Lfx(Mfx)、PAS(Cs,E)、Pto/18 Z Lfx(Mfx)、PAS(Cs,E)、Pto治療方案。對于病情嚴(yán)重或存在影響預(yù)后的合并癥的患者,適當(dāng)延長治療時間。對于特殊患者,如兒童、老年人、使用免疫抑制和發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者,在上述方案治療的基礎(chǔ)上調(diào)整藥物劑量或換藥。(H：異煙肼;R：利福平;Z：吡嗪酰胺;E：乙胺丁醇;Lfx：左氧氟沙星;Mfx：莫西沙星;Am：阿米卡星;Km：卡那霉素;Pto：丙硫異煙胺;PAS：對氨基水楊酸;Cm：卷曲霉素;Cs：環(huán)絲氨酸)。

1.3 臨床檢測 使用美國貝克曼-庫爾特有限公司生產(chǎn)的DX-800型全自動生化分析儀檢測血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase,AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyltranspeptidase,GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,AKP)和總膽紅素(total bilirubin,Tibl)水平;采用熒光免疫法檢測血清抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(ASMA)、抗線粒體M2抗體(AMA M2)[5]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用x2檢驗,計量資料以(±s)表示,采用t檢驗。采用Logistic多因素回歸分析影響DILI發(fā)生的因素。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DILI發(fā)生情況 在558例結(jié)核病患者抗癆過程中,共發(fā)生DILI患者69例(12.4%)。在442例初治結(jié)核患者中,發(fā)生DILI 24例(5.4%),在103例復(fù)治結(jié)核患者中發(fā)生DILI 37例(35.9%),在13例耐多藥結(jié)核患者中發(fā)生DILI 8例(61.5%)。不同治療時機患者DILI發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。

2.2 DILI患者肝功能指標(biāo)改變情況 69例DILI患者肝功能峰值變化見表1。

2.3 影響藥物性肝損傷發(fā)生的單因素分析 不同年齡、肝病史、酗酒史、結(jié)核治療方案等患者有關(guān)資料比較,差異顯著(P＜0.05,表2)。

表1 69例DILI患者肝功能指標(biāo)( ±s)變化

表1 69例DILI患者肝功能指標(biāo)( ±s)變化

與抗結(jié)核前比,①P＜0.05

ALT(U/L) AST(U/L) TBIL(μmol/L) GGT(U/L) AKP(U/L)抗結(jié)核前 25.7±4.3 28.0±3.8 12.7±1.2 33.2±2.8 114.1±9.5峰值 152.1±9.6① 174.8±15.4① 94.8±8.6① 131.3±10.2① 152.0±14.3①

表2 藥物性肝損傷發(fā)生的單因素(%,±s)分析

表2 藥物性肝損傷發(fā)生的單因素(%,±s)分析

與無 DILI組比,①P＜0.05

例數(shù) DILI(n=69) 無DILI(n=489)年齡(歲)50.6±3.6①42.7±2.9肝病史有84(76.4)無448 43(9.6) 405(90.4)酗酒史有28 8(28.6)①20(71.4)無530 61(11.5) 469(88.5)治療方案初治 442 24(5.4)①418(94.6)復(fù)治 103 37(35.9)① 66(64.1)耐多藥 13 8(61.5)① 5(38.5)110 26(23.6)①

2.4 影響藥物性肝損傷的多因素分析 經(jīng)Logistic回歸分析顯示,既往有肝病史、復(fù)治肺結(jié)核、耐多藥肺結(jié)核為影響患者發(fā)生藥物性肝損傷的獨立危險因素(P＜0.05,表3)。

表3 藥物性肝損傷發(fā)生的多因素分析

3 討論

抗結(jié)核的治療需要長期地服用多種抗結(jié)核藥物,藥物代謝可能遇到困難,患者肝臟負(fù)擔(dān)大,易造成患者發(fā)生DILI[6]。因此,在抗結(jié)核治療過程中,應(yīng)該注意對易發(fā)DILI患病人群加強監(jiān)管,及時檢測實驗室指標(biāo),以便及時對患者進行治療,或換用肝毒性低的抗結(jié)核藥物,減少患者肝損傷[7]。

異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等藥物等均為抗結(jié)核治療中的一線用藥,但在現(xiàn)代藥理實驗中證實,異煙肼藥物代謝產(chǎn)物為乙酰肼和肼,乙酰肼能夠在相關(guān)酶的催化氧化下造成肝細胞的死亡,肼能夠直接導(dǎo)致肝細胞發(fā)生過氧化反應(yīng),造成谷胱甘肽的過度消耗及肝臟細胞發(fā)生脂肪變性,引起肝細胞功能結(jié)構(gòu)的改變,最終導(dǎo)致DILI的發(fā)生[8]。利福平在抗結(jié)核治療過程中引起肝膽系統(tǒng)損傷的風(fēng)險較高,其在患者體內(nèi)主要經(jīng)膽汁排泄,膽汁中藥物濃度遠高于其在血漿中的濃度,破壞肝細胞緊密連接蛋白,引起膽汁淤積,造成膽紅素代謝異常[9]。吡嗪酰胺與煙酰胺具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu),能夠通過抑制脫氫作用,產(chǎn)生大量的自由基,誘導(dǎo)脂質(zhì)發(fā)生過氧化,導(dǎo)致肝細胞損傷,引發(fā)DILI[10]。乙胺丁醇的大量使用導(dǎo)致患者肝、腎代謝能力降低,導(dǎo)致血藥濃度增高,藥物半衰期延長,造成患者發(fā)生DILI[11]。藥物或藥物代謝產(chǎn)物對患者肝臟細胞造成損傷,導(dǎo)致DILI,引起患者肝內(nèi)慢性持續(xù)性的炎癥反應(yīng)[12]。機體免疫系統(tǒng)攻擊自身組織,造成肝臟組織進一步受損,造成肝臟代謝功能紊亂,引起肝內(nèi)膽汁淤積和轉(zhuǎn)氨酶水平的升高[13]。因此,在本次研究中能夠觀察到發(fā)生DILI患者抗結(jié)核治療前后ALT、AST、TBIL、GGT、AKP等肝功能指標(biāo)水平的顯著變化,與有關(guān)研究所述結(jié)果一致[14,15]。目前,臨床治療結(jié)核病多以聯(lián)合用藥為主,且對于初治、復(fù)治活耐多藥結(jié)核的患者治療方案和治療時間不同,多種肝毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用,易造成肝損傷。對肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者的治療研究中發(fā)現(xiàn),復(fù)治結(jié)核患者較初治結(jié)核患者耐多藥發(fā)生率高,且耐藥結(jié)核患者在臨床治療時療程長,藥物累積隨時間延長而增加,因此不同結(jié)核的治療方案可導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的肝損傷,導(dǎo)致接受不同治療方案的肺結(jié)核患者DILI發(fā)生率不同[16]。鑒于此,在抗結(jié)核治療過程中,對采取不同抗結(jié)核治療方案的患者進行早期癥狀和肝功能的監(jiān)測,以及早發(fā)現(xiàn)并治療肝損傷患者。

對不同年齡、有無肝病史、是否酗酒和不同抗結(jié)核治療時機患者進行分析發(fā)現(xiàn),他們的DILI發(fā)生率不同,其中既往有肝病史、復(fù)治結(jié)核和耐多藥結(jié)核患者更易發(fā)生DILI。隨年齡的增長,患者肝臟血流量減少,體內(nèi)肝細胞及酶系活性降低,對藥物的代謝能力下降,導(dǎo)致藥物在體內(nèi)積蓄,且高齡患者自身多具有多種基礎(chǔ)疾病,在抗結(jié)核治療過程中,用藥機會更多,因此高齡患者更易發(fā)生藥物性肝損傷[17-19]。既往肝病史主要以脂肪肝、慢性乙型肝炎等常見,對慢性乙型肝炎合并脂肪肝的臨床和肝組織病理學(xué)分析中發(fā)現(xiàn),脂肪肝患者體內(nèi)脂聯(lián)素表達受到抑制,后者具有調(diào)節(jié)肝細胞脂質(zhì)代謝的作用。當(dāng)其水平降低時,引發(fā)肝內(nèi)脂肪堆積,激活氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致肝臟細胞免疫功能異常,且肝內(nèi)脂肪過度氧化,過氧化產(chǎn)物形成增多,導(dǎo)致肝細胞酶活性及線粒體功能受到抑制,造成肝代謝功能嚴(yán)重紊亂,且肝內(nèi)異常的免疫應(yīng)答反應(yīng)可激活肝星狀細胞的活性,從而加重炎癥反應(yīng),導(dǎo)致惡性循環(huán),加重肝損傷。因此,脂肪肝患者在接受抗結(jié)核治療時,更易發(fā)生DILI。長期使用抗結(jié)核藥物后,肝臟蓄積的藥物毒性更大,更易發(fā)生藥物性肝損傷[20-23]。復(fù)治結(jié)核患者和耐多藥結(jié)核患者均較初治結(jié)核患者的治療難度大,用藥時間長且聯(lián)合用藥種類多、劑量大,患者體內(nèi)藥物積蓄隨治療時間的延長而越來越多,造成患者發(fā)生DILI,且患者在高齡和既往有肝病史的情況下,肝臟功能已經(jīng)發(fā)生損傷,代謝能力不足,抗結(jié)核藥物的肝毒性作用更為顯著。鑒于此,對于年齡大、既往有肝病史、復(fù)治結(jié)核和耐多藥結(jié)核患者更易發(fā)生DILI,需要密切監(jiān)測[24-26]。

綜上所述,不同抗結(jié)核治療方案的患者DILI發(fā)生率不同,發(fā)生DILI的患者以肝功能異常為主要實驗室表現(xiàn),且年齡＞45歲,既往有肝病史,復(fù)治結(jié)核和多耐藥結(jié)核患者更易發(fā)生DILI,臨床醫(yī)生需要密切關(guān)注,加強管理。本研究未對患者的基礎(chǔ)疾病、肝損傷藥物、肝損傷程度和發(fā)生DILI后的處理進行進一步的分析和探討。在臨床實踐中,需針對以上問題進行嚴(yán)密的分層分組,控制影響因素,做好均衡處理,才能得出較為可靠的結(jié)論。