耳穴電針治療2型糖尿病合并腦卒中后抑郁癥的療效觀察

邵洪偉

（遼寧中醫藥大學附屬第四醫院門診，遼寧沈陽 110101）

近年來，2型糖尿病已經成為腦卒中發病的獨立高危因素，該病可明顯地提高腦卒中的發病率。研究[1]表明，在5年內，超過30%的腦卒中患者并發腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）。PSD發病與糖尿病及抑郁癥狀關系密切[2]，合并有PSD會嚴重影響腦卒中患者的預后[3]。PSD使腦卒中患者的短期（12～24個月）、長期（5～10年）死亡率、自殺觀念顯著增加，因此，盡早干預和治療PSD患者，降低死亡發生率顯得尤為重要。導致該病抑郁癥狀的發病機制有多種因素，如腦組織氧化應激損傷、興奮性氨基酸性中毒、炎癥反應、異常能量代謝等均會對神經遞質產生影響，其中，基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、可溶性細胞間粘附分子（sICAM-1）、活性氧（ROS）表達水平在PSD發病中起到重要作用。目前，有許多運用針灸療法治療PSD的臨床研究，但關于運用耳穴電針方法治療2型糖尿病合并PSD的研究較少。本研究觀察耳穴電針治療2型糖尿病合并腦卒中后抑郁的臨床療效及血清MMP-9、sICAM-1、ROS表達水平與抑郁程度、日常活動能力的相關性，并探討其治療機制，以期為臨床改善腦卒中患者抑郁癥狀提供理論依據，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

選取2016年8月至2018年12月遼寧中醫藥大學附屬第四醫院收治的80例2型糖尿病合并PSD患者為研究對象。按隨機數字表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各40例。本研究獲醫院倫理委員會審議通過。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參照中華醫學會糖尿病學分會制定的《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[4]的診斷標準，符合腦卒中后抑郁（PSD）臨床實踐中國專家共識標準（2016年）[5]。中醫辨證標準參照《中醫病證診斷療效標準》[6]制定。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準；②40歲＜年齡＜65歲；③病程＜3個月；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準

①混合性發作的患者：腦卒中為出血性及缺血性混合發作；②有自殺傾向、其他精神疾病史的患者；③合并有近期大手術史、腦外傷、嚴重外傷、短暫性腦缺血發作、嚴重肝腎功能障礙、血液系統疾病、感染、意識障礙的患者；④在軀體疾病治療過程中發生抑郁癥狀的患者；⑤患者抑郁癥狀由親人離喪引起或某種物質引起；⑥處于妊娠期或哺乳期的女性患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予以鹽酸氟西汀膠囊（上海中西制藥有限公司，批準文號：國藥準字H19980114）晨起早飯前口服，每次20 mg，每日1次，連續治療6周。

1.5.2 觀察組 在對照組治療的基礎上聯合應用耳穴電針療法治療。具體操作如下：使用75%醫用酒精對患者外耳進行消毒，采用一次性毫針（華佗牌承臻紫銅柄一次性毫針，規格：0.27 mm×15 mm），針刺耳穴心、肝、腎、腦干、神門，每次一側耳穴，兩耳隔日進行交替取穴；以耳部有酸脹麻木感、針尖稍刺破軟骨后為宜。采用G6805-Ⅱ電針治療儀，加用脈沖電流于心、神門兩穴進行刺激，輸出電位器調至“0”位后將2根導線接到相應腧穴針柄上，然后打開電源，選擇有節律地時斷時續自動出現的組合斷續波，頻率15 Hz，慢慢調高強度，以患者耐受為度，通電30 min。每日治療1次，1周治療6次，連續治療6周。

1.6 觀察指標

1.6.1 血清MMP-9、sICAM-1水平和單核細胞ROS測定 治療前后，分別采集患者清晨空腹外周肘靜脈血5 mL，經離心處理后分離血清，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清MMP-9、sICAM-1水平。治療前后，分別采集患者肝素抗凝血2 mL，使用淋巴細胞分離液分離單核細胞，進行單核細胞ROS測定。乙酰乙酸雙氯熒光素（DCFH-DA）屬于非極性衍生物，當DCFH-DA被細胞攝入后，經酯酶作用生成DCFH，DCFH無法透過細胞膜，當細胞內存在過氧化物時，可迅速與DCFH作用生成雙氯熒光素（DCF），可產生高強度熒光。使用PBS清洗3遍分離出的外周血單核細胞，DCFH-DA被ROS氧化成DCF的程度可反應出ROS的含量，通過流式細胞儀檢測DCF熒光的生成情況。

1.6.2 日常生活活動能力評分 2組患者均于治療前及治療3、6周后進行改良Barthel指數（MBI）評分，評估日常活動能力及神經功能缺失情況，由康復科及神經內科醫師共同參與評定，取兩者總分的平均值。

1.6.3 漢密爾頓抑郁量表評分 2組患者均于治療前及治療3、6周后進行漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評分[7]。本量表有17項因子，由經過培訓的2名評定者對患者進行HAMD聯合檢查，一般采用交談與觀察的方式，2名評定者分別在治療前后進行獨立評分，評價病情的嚴重程度及治療效果。正常：總分＜8分；可能有抑郁癥：8分≤總分＜20分；肯定有抑郁癥：20分≤總分＜35分；嚴重抑郁癥：總分≥35分。總分越高代表病情越重。

1.6.4 抗抑郁藥副反應量表評分 2組患者均于治療后進行抗抑郁藥副反應量表（rating scale for side effects，SERS）評定。量表共有14項癥狀組成，如頭暈、震顫、軀體疲倦、睡眠障礙、頭痛等，應用0～4級評分法，評分越高代表副作用越顯著。

1.7 療效判定標準

根據HAMD評分減分率評價療效。治愈：HAMD評分減分率≥75%；顯效：50%≤HAMD評分減分率＜70%；有效：25%≤HAMD評分減分率＜50%；無效：HAMD評分減分率＜25%。HAMD量表評分減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%?？傆行?（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.8 統計方法

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用Ridit分析。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較

觀察組40例患者中，男23例，女17例；年齡48～64歲，平均（54.36±6.31）歲；病程15～35 d，平均（19.34±4.37）d。對照組40例患者中，男25例，女15例；年齡45～65歲，平均（54.64±8.21）歲；病程16～29 d，平均（18.28±5.36）d。2組患者的性別、年齡、病程等一般情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較

表1結果顯示：觀察組總有效率為90.00%，對照組為75.00%。觀察組療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 2組患者治療前后HAMD評分比較

表2結果顯示：治療前，2組患者HAMD評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療3周后，觀察組的HAMD評分較治療前明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組的HAMD評分改善不明顯，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6周后，2組患者的HAMD評分均較治療前改善明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組在改善HAMD評分方面明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者臨床療效比較Table 1 Comparison of the clinical curative effect in the two groups [n/例（p/%）]

表2 2組患者治療前后HAMD評分比較Table 2 Comparison of HAMD score of in the two groups before and after treatment （，s/分）

表2 2組患者治療前后HAMD評分比較Table 2 Comparison of HAMD score of in the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組比較

治療6周后17.30± 3.85①②21.74±3.06①7.201＜0.001組別觀察組對照組N/例40 40 t P治療前30.32±2.06 29.72±2.01 1.423 0.157治療3周后21.52±3.56①29.33±2.41 12.169＜0.001

2.4 2組患者治療后SERS評分比較

表3結果顯示：治療3、6周后，觀察組SERS評分較同期對照組降低明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療6周后，觀察組的SERS評分與同組治療3周后評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；對照組的SERS評分與同組治療3周后評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療后SERS評分比較Table 3 Comparison of SERS score of in the two groups before and after treatment （，s/分）

表3 2組患者治療后SERS評分比較Table 3 Comparison of SERS score of in the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.05，與對照組比較；②P＜0.05，與治療3周后比較

組別觀察組對照組N/例40 40 t P 治療3周后2.72±1.16①4.28±1.27 5.727＜0.001治療6周后2.81±1.49①5.79±1.25②10.259＜0.001 0.298 5.823 0.765＜0.001 t P

2.5 2組患者治療前后MBI評分比較

表4結果顯示：治療前，2組患者MBI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療3、6周后，2組患者的MBI評分較治療前均明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組在改善MBI評分方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組患者治療前后MBI評分比較Table 4 Comparison of MBI score of in the two groups before and after treatment （，s/分）

表4 2組患者治療前后MBI評分比較Table 4 Comparison of MBI score of in the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

治療6周后50.55± 7.59①②63.26±7.64①組別觀察組對照組N/例40 40治療前22.36±4.05 24.23±4.23治療3周后35.38± 5.62①②46.37±6.61①

2.6 2組患者治療前后血清MMP-9、sICAM-1、ROS水平比較

表5結果顯示：治療前，2組患者血清MMP-9、sICAM-1、ROS水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療3周后，2組患者血清MMP-9和ROS水平均明顯改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）；觀察組血清sICAM-1水平明顯改善（P＜0.05），且在改善血清sICAM-1水平方面明顯優于對照組（P＜0.05）；對照組血清sICAM-1水平稍有改善，但差異無統計學意義（P＞0.05）。治療6周后，2組患者血清MMP-9、sICAM-1、ROS水平均明顯改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）；且觀察組在改善血清MMP-9、sICAM-1、ROS水平方面均明顯優于對照組（P＜0.05）。

2.7 2組患者血清MMP-9、sICAM-1、ROS水平與MBI評分結果相關性分析

表6結果顯示：2組患者MMP-9、sICAM-1、ROS與MBI評分情況均呈負相關變化（P＜0.05或P＜0.01）。

2.8 2組患者血清MMP-9、sICAM-1、ROS水平與HAMD評分結果相關性分析

表7結果顯示：2組患者MMP-9、sICAM-1、ROS表達水平與HAMD評分情況呈正相關變化（P＜0.05或P＜0.01）。

3 討論

腦卒中后抑郁（PSD）是指患者發生腦卒中后出現的一系列抑郁癥狀，主要臨床特征如興趣缺失、情緒低落等。該病常見于腦卒中發病后，屬于可經治療好轉的情感障礙綜合征，可同時伴有相應的軀體癥狀，PSD的發生與糖尿病關系密切[8]。PSD癥狀可通過抗抑郁藥物治療得到改善，但同時伴有各種不良反應，臨床治療受到明顯限制。因此，臨床上需要找到減輕不良反應，提高療效的治療方法。針灸治療具有安全性高、療效確切的特點，常應用于腦卒中后的治療。研究[8]顯示，運用針灸治療PSD可有效減輕抑郁癥狀，療效優于單純應用抗抑郁藥治療。有研究對糖尿病并發癥如視網膜病變、動脈粥樣硬化（AS）進行觀察，內皮細胞可因高血糖狀態出現一系列的病理變化[9]，腦血管系統中可利用葡萄糖轉運體-1（Glut-l）在內皮細胞內轉運葡萄糖[10]。Glut-l對胰島素作用不敏感，可不斷地從細胞外轉運葡萄糖至內皮細胞內，損傷內皮。超微結構數據表明，缺血后高糖內皮細胞線粒體出現異常形態，提示腦卒中后神經及內皮細胞會因高糖狀態影響受到嚴重損傷，進而影響神經遞質調節。目前，關于針灸治療2型糖尿病合并PSD的研究資料較少，耳穴電針療法治療該類疾病的資料更少。

表5 2組患者治療前后血清MMP-9、sICAM-1、ROS水平比較Table 5 Comparison of the serum MMP-9，sICAM-1 and ROS levels in the two groups before and after treatment （）

表5 2組患者治療前后血清MMP-9、sICAM-1、ROS水平比較Table 5 Comparison of the serum MMP-9，sICAM-1 and ROS levels in the two groups before and after treatment （）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組ROS 57.38±7.02 46.58±7.56①29.11± 7.12①②56.83±9.23 48.42±8.71①38.44±4.13①N/例40 40 40 40 40 40時間治療前治療3周后治療6周后治療前治療3周后治療6周后MMP-9[ρ/（μg·L-1）]402.31±93.51 296.53±56.32①104.62± 61.29①②399.26±91.37 301.28±62.47①152.81±42.53①sICAM-1[ρ/（ng·L-1）]352.19±26.42 314.26± 22.05①②246.37± 20.14①②353.94±26.59 349.81±20.31 281.95±21.25①

表6 2組患者MMP-9、sICAM-1、ROS水平與MBI評分結果相關性分析Table 6 The analysis results of correlation MMP-9，sICAM-1 and ROS levels with MBI score in the two groups

表7 2組患者MMP-9、sICAM-1、ROS水平與HAMD評分相關性分析Table 7 The analysis results of correlation MMP-9，sICAM-1 and ROS levels with HAMD score in the two groups

電針療法是指通過針刺相應的穴位并得氣后，在針上施以人體可感應的微量生物電進行穴位刺激的治療方法。對頭部穴位予以電針刺激可產生持續抗抑郁效應，且可顯著提高5-羥色胺再攝取抑制劑或其他抗抑郁藥的藥理效應[11]。隨機單盲對照試驗研究[12]證實，電針配合體針可作為治療PSD的首選方法。有相關研究[13]證明，抗抑郁藥配合耳針治療腦血管疾病，可有效促進神經功能恢復，減輕抑郁癥狀，同時減少藥物產生的不良反應。臨床針灸治療PSD的穴位選取，多從肝、腎、心神、腦神等方面出發[14]。本研究穴位選取以耳穴肝、腎、心、腦干、神門為主。腦干穴具有安神、健腦、鎮靜的功效；神門穴中的神指心神，心藏神，通過針刺神門穴可起到安神定志的功效；肝穴可安神養血、調節情志、疏肝理氣；心穴具有通脈養血、寧心安神的功效；肝屬木，主藏血，腎屬水，主藏精，水生木，精血互生，肝血可因腎精虧虛而生成不足，因此，配合腎穴可起到滋補腎陰助肝血的功效。

本研究通過HAMD評分改善情況及其減分率來評估耳穴電針治療該病的療效，以SERS評分結果反映鹽酸氟西汀膠囊治療出現的不良反應情況。結果顯示，治療3周后，通過耳穴電針干預，患者抑郁癥狀開始改善，而對照組患者抑郁癥狀改善不明顯，提示與單用抗抑郁藥比較，聯合應用耳穴電針治療PSD可顯著縮短起效時間；治療6周后，觀察組HAMD評分結果較對照組顯著降低，提示配合耳穴電針治療改善抑郁癥狀優于單純服用鹽酸氟西汀膠囊治療，也證明應用耳穴電針可產生持久抗抑郁效應。治療3、6周后2組SERS評分比較，觀察組顯著降低，并且觀察組治療3周后評分結果與治療6周后較接近，而對照組治療6周后的評分結果高于治療3周后，證明通過耳穴電針干預可顯著減輕服用鹽酸氟西汀膠囊產生的不良反應。動脈粥樣硬化斑塊纖維帽部分主要由細胞外基質構成，而基質金屬蛋白酶（MMPs）為體內主要降解細胞外基質的重要蛋白酶，其酶活性依賴Zn2+而發揮生理作用，其中對AS斑塊穩定性有重要影響作用的MMPs為MMP-9。研究[15]表明，高血糖狀態下機體血清MMP-9水平也明顯升高，內皮細胞結構受損，神經傳導功能受到影響而出現異常，血清MMP-9水平與腦卒中病情的嚴重程度、預后顯著相關。因此，糖尿病患者血清MMP-9水平異常增高可作為合并出現PSD的重要參考指標。較多研究證實，血管細胞內sICAM-1的表達水平可作為證實AS性損害存在、診斷微血管疾病的標志物。sICAM-1可介導內皮細胞內的白細胞粘附、滾動，從而聚集、激活白細胞，進一步釋放出炎癥介質對內皮造成損傷，易形成血栓，導致局部腦組織缺血損傷神經功能，加重病情并誘發PSD[16]。高血糖能夠通過多種調節途徑增強機體內的氧化應激程度[17]，促進細胞線粒體電子傳遞鏈途徑釋放ROS，可對三磷酸甘油醛脫氫酶（GAPDH）活性產生抑制作用，進一步激活與糖尿病微血管并發癥相關的所有信號傳導通路，包括形成糖基化終產物、己糖胺、多元醇、蛋白激酶C通路等。ROS水平升高可通過多種反應機制增加過氧化亞硝酸鹽的合成含量，進而提高硝化酪氨酸水平，損傷DNA結構，促進糖尿病微血管并發癥的發生發展，造成腦神經的嚴重損傷。本研究結果顯示，2組患者治療后血清MMP-9、sICAM-1、ROS水平均明顯降低，且觀察組改善更明顯（P＜0.05），提示通過耳穴電針治療可明顯下調3個指標的表達水平，減輕對腦組織及中樞神經系統的損傷，減輕抑郁癥狀。并且相關性分析表明，2組患者MMP-9、sICAM-1、ROS表達水平與MBI的評分呈負相關變化（P＜0.05或P＜0.01）；2組患者MMP-9、sICAM-1、ROS表達水平與HAMD評分呈正相關變化（P＜0.05或P＜0.01）。表明MMP-9、sICAM-1、ROS表達水平可以反映機體抑郁癥狀的嚴重程度及日?；顒幽芰Φ乃?，也表明MMP-9、sICAM-1、ROS相關因子在2型糖尿病合并PSD抗抑郁發病機制中發揮重要的作用。通過針灸刺激能夠使大腦廣泛區域形成網絡聯系并產生反應，包括認知感覺處理、情感共鳴、軀體感覺等[18]。針刺治療腦卒中患者可明顯改善某些神經功能缺損癥狀，其臨床療效已得到證實[19]。其機制可能是通過耳穴電針治療能有效調節MMP-9、sICAM-1、ROS相關因子水平，減輕大腦內皮細胞及神經損傷，進而調節腦組織中單胺類神經遞質多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺的含量表達，進一步減輕抑郁癥狀[20]。因此，耳穴電針可能是通過調節2型糖尿病合并PSD患者體內相關調節因子水平進而影響單胺類神經遞質的平衡，從而起到抗抑郁的作用，這一作用機制還有待進一步的研究證實。

綜上所述，耳穴電針配合抗抑郁藥物治療在改善2型糖尿病合并PSD患者日?；顒幽芰Ψ矫鎯瀯菝黠@，可加快抗抑郁作用，提高療效，改善生活質量，同時減輕鹽酸氟西汀膠囊治療產生的不良反應。其作用機制可能為通過耳穴電針治療，干預體內相關疾病因子調節，下調MMP-9、sICAM-1、ROS等有害性因子表達水平，進而改善腦組織中單胺類神經遞質多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺的異常表達，有效改善抑郁癥狀，從而促進患者日常生活能力的恢復。