多重自身免疫綜合征一例并文獻復習

詹同英 陳澤镕 蘭小夢 SHRESTHA KRISTA

張壽悅3 劉宏杰1 胡念芳1 王 蓮1 李 薇1

1四川大學華西醫院皮膚性病科，華西醫院罕見病中心，四川成都，610041；2四川大學華西公共衛生學院(華西第四醫院)，四川成都，610041；3四川大學華西醫院精準醫學中心，生物治療國家重點實驗室，四川成都，610041

1 臨床資料

患者，男，67歲。全身反復水皰伴瘙癢11年余。患者于11年前(2008年6月)腰背部出現散在紅斑，上覆數個粟粒大水皰，伴輕度瘙癢，后皮損逐漸累及全身；3個月后(2008年9月)因“胸悶、呼吸困難、雙上肢乏力”就診于當地醫院，發現“縱隔占位”，手術切除縱隔占位病變，病理診斷為“A型胸腺瘤”。10年前(2009年2月)因皮膚紅斑水皰第1次于我院住院治療，期間訴“胸腺瘤”術后仍有雙上肢乏力現象，晨輕夜重，偶有咀嚼困難。體檢：雙上肢肌力4級，全身彌漫分布紅斑、丘疹，部分上覆粟粒大水皰和黃白色膿皰。輔助檢查：四肢肌電圖示：雙上肢所檢神經重復低頻電刺激陽性。乙酰膽堿受體抗體：2.1(可疑陽性)。皮損組織病理：<左下腹>鏡下見角層下皰，皰內大量中性粒細胞和少量棘層松解細胞，真皮淺層較多淋巴細胞浸潤。直接免疫熒光：<左下腹>角質形成細胞間網狀IgA(+)、IgG(+)、C3(+)，IgM(-)。診斷：1.天皰瘡；2.重癥肌無力；3.胸腺瘤術后。予以潑尼松40 mg/日等治療，患者病情好轉出院，其后因自行激素減量導致皮損多次復發加重，于我院分別在2010年初診為白癜風，2011年初診為糖尿病。2013年患者皮損復發第4次入院。體檢：頭部散在數個蠶豆至鴿蛋大片狀脫發斑，全身散在米粒至黃豆大暗紅色斑疹，部分融合成片，其上可見米粒至黃豆大黃白色膿皰，部分紅斑上可見褐色薄痂覆蓋(圖1a，1b)。再次皮損組織病理：<左季肋部>表皮角層下膿皰、部分基底層空泡變性，真皮淺層小血管周圍較多淋巴細胞及中性粒細胞浸潤(圖2a)。直接免疫熒光：角質形成細胞間網狀IgA(++)、IgG(++)、C3(+)，IgM(-)(圖2b～2d)。診斷：1.IgA天皰瘡；2.白癜風；3.斑禿；4.重癥肌無力；5.胸腺瘤切除術后；6.糖尿病。予以潑尼松25 mg/日，氨苯砜 50 mg/日等治療，患者皮損明顯好轉后出院(圖1c)，長期于我院門診隨訪，因氨苯砜不能持續供給，以激素治療，根據病情調整激素用量，目前潑尼松20 mg/日維持治療，IgA天皰瘡病情得到控制，頸胸部持續色素脫失斑(圖1d)。

圖11a：治療前頭部散在數個片狀脫發斑(2013年)；1b：軀干丘疹、紅斑、黃白色膿皰(2013年)；1c：治療后1個月腹部丘疹、膿皰消退，遺留紅斑和片狀色素沉著(2013年)；1d：頸胸部片狀色素脫失斑(2019年)

圖22a：組織病理示表皮角層下膿皰、部分基底層空泡變性，真皮淺層小血管周圍較多淋巴細胞及中性粒細胞浸潤(HE，×200)；2b：直接免疫熒光示角質形成細胞間網狀IgA(++)(免疫組化，×200)；2c：IgG(++)(免疫組化，×200)；2d：C3(+)(免疫組化，×200)

2 討論

MAS是指在同一患者至少同時出現 3 種自身免疫性疾病，可根據其相互關聯的普遍程度分為3型，1型：重癥肌無力，胸腺瘤，多發性肌炎和巨細胞心肌炎;2型：Sj?gren綜合征，類風濕關節炎，原發性膽汁性肝硬化，硬皮病和自身免疫性甲狀腺疾病；3型：自身免疫性甲狀腺疾病，重癥肌無力和/或胸腺瘤，Sj?gren綜合征，惡性貧血，特發性血小板減少性紫癜，艾迪生病，1型糖尿病，白癜風，自身免疫性溶血性貧血，系統性紅斑狼瘡和皰疹樣皮炎。在MAS中，患者通常至少有1種皮膚病，通常是白癜風或斑禿[1]。目前世界上已有不少MAS相關案例報道，部分合并白癜風、大皰性疾病等皮膚病(表1)。

IgA天皰瘡是一種罕見的自身免疫性水皰性疾病，表現為水皰膿皰性皮疹，常伴瘙癢，由于機體產生了針對細胞間粘附的角質形成細胞表面成分的循環IgA抗體，造成細胞間失去連接，從而產生水皰和(或)膿皰，膿皰內主要是中性粒細胞浸潤。治療上可以選擇氨苯砜，通常在用藥24～48 h出現臨床效果[8]，用藥前行HLA-B*1301基因檢測可以避免氨苯砜超敏反應綜合征的發生[9]；也可使用柳氮磺吡啶、阿維A和潑尼松等藥物治療[8]。白癜風的發病機制未明，目前關于白癜風的發病機制有很多假說，如黑素細胞自身免疫假說，自由基防御機制缺陷假說和黑素細胞存活減少和凋亡調節異常學說等[10]。白癜風常合并其他自身免疫性疾病，Gill等[11]在一項單中心隊列研究中發現，在1098例白癜風患者中，近20%患有至少1種其他自身免疫性疾病。與對照組相比，白癜風患者甲狀腺疾病、斑禿、炎性腸病、惡性貧血、系統性紅斑狼瘡、格林-巴利綜合征、盤狀狼瘡、線性局限性硬皮病、重癥肌無力和Sj?gren綜合征的患病率更高。斑禿是一種T細胞相關的器官特異性自身免疫病，是由于T淋巴細胞與毛囊抗原相互作用導致的[12]。重癥肌無力是一種自身免疫性疾病，以肌肉無力和疲勞為特征。溴吡斯的明是首選的對癥治療藥物，此外，還可用糖皮質激素，免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環孢素、他克莫司等和胸腺切除術等治療[13]。在患有一種自身免疫性疾病的患者中，其患另一種自身免疫性疾病的發生頻率增加，大約25%的自身免疫性疾病患者有發展其他自身免疫性疾病的趨勢。多重自身免疫性疾病的發病機制尚不清楚，可能涉及環境誘因和遺傳易感性，遺傳，感染，免疫和心理因素都與MAS的發生有關[14]。

我們在2018年對本例患者進行了全基因組關聯分析(Genome Wide Association Studies，GWAS)，發現了該患者有天皰瘡的兩個易感基因位點，分別為HLA DQB1*0301和HLA DB1*0503[15]，已知HLA DQB1*0301是嚴重的持續存在的普禿的易感基因，它與HLADQB 1*0302等位基因相鄰，而HLADQB 1*0302與糖尿病的發生有很強的相關性[3]。此外，我們還發現了患者存在白癜風的五個易感基因，分別為CTLA4、UBE2E2、PPP3CA、HLA-A、TNFRSF11A[15]，已知CTLA4與斑禿、重癥肌無力、類風濕關節炎和I型糖尿病的發生相關，TNFRSF11A與重癥肌無力的發生相關[16]。因此，我們推測，該患者同時患有IgA天皰瘡，白癜風，斑禿和重癥肌無力等自身免疫性疾病，可能與患者有HLA DQB1*0301、CTLA4、TNFRSF11A等易感基因有關。此外，該患者同時患有4種自身免疫性疾病，包括3種皮膚疾病，其中有發病率極低的IgA天皰瘡，查閱中英文文獻，這是首例IgA天皰瘡合并白癜風、斑禿、重癥肌無力和胸腺瘤的病例報道。此病例滿足MAS的定義，同時，這4種自身免疫性疾病的發病有一定相關性，尤其是在遺傳易感性方面，因此，我們將其歸入MAS第3型，這提示我們在診治此類患者時，應注意相關自身免疫性疾病的搜索和排查。在治療方面，患者胸腺瘤切除后無肌無力等癥狀，故以治療IgA天皰瘡為主，因氨苯砜不能持續供給，以系統激素維持治療，同時控制血糖。患者使用激素后IgA天皰瘡皮損得到控制，但因患者依從性欠佳，治療過程中多次自行將激素減量或停用，導致皮損反復，規律隨訪后皮損得到了良好控制，目前仍在隨訪中。