口服普萘洛爾聯合聚桂醇局部注射治療嬰幼兒血管瘤的療效評價

盧國堅

廣州市番禺區慢性病防治站，廣州，511400

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma，IH)是嬰幼兒最常見的良性腫瘤之一，多數患兒發現于出生后數天至1個月內[1-3]，經過數月至1年的增殖后進入緩慢的消退期[4]，病程可持續數年，對外觀影響較大。臨床上有部分嚴重病例，可短期內迅速增大，擠壓局部組織器官引起壓迫或占位癥狀；表面破潰流血，愈后形成增生性瘢痕等。如果只是被動觀察，部分瘤體并不能自行消退，可能延誤治療時機、延長病程，對患兒心理健康造成一定的影響，故目前提倡早期給予一定的干預治療。對于增生期IH，主要的治療手段有外用藥物(包括咪喹莫特和馬來酸噻嗎洛爾)、局部注射(皮質類固醇激素和抗腫瘤藥物)、口服激素或普萘洛爾以及手術治療等。目前不主張采用破壞性的治療手段，如冷凍和激光。激光(PDL)只適用消退期血管瘤殘留的毛細血管擴張和部分潰瘍性血管瘤。另外，同位素敷貼治療嬰幼兒血管瘤早已被國際上棄用，主要問題是放射性潰瘍和永久性白斑[5]。普萘洛爾口服治療嬰幼兒血管瘤始于2008年，效果確切，在排除相關禁忌癥情況下未發現對嬰幼兒身體發育有不良影響；缺點在于治療時間偏長，患兒家長對長期口服藥物存在一定的心理顧慮。聚桂醇是一種硬化劑藥物，初始主要用于治療靜脈曲張，在我國常用于治療血管瘤和血管畸形，安全性高且效果佳；主要不良反應為局部注射組織壞死、一過性咳嗽、胸悶及呼吸困難等，但發生率很低。現將我科2014-2018年分別采用單純口服普萘洛爾和聯合聚桂醇局部注射治療共43例增生期嬰幼兒血管瘤的臨床資料進行總結，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 共治療43例患兒，排除心律不齊、心動過緩、重度房室傳導阻滯、低血壓、心力衰竭、心源性休克、支氣管和氣管炎、肺炎、哮喘、過敏性鼻炎等禁忌癥。其中男18例，女25例；年齡58天至5歲3個月，平均年齡1歲3個月；體重8～17 kg，平均體重10.6 kg；其中病變位于頭面頸皮膚部位27例，腹部4例，四肢7例，外陰5例；瘤體大小1.8 cm×1.5 cm～5.3 cm×4.5 cm。患兒均未接受治療，處理前血管彩超檢查明確診斷。隨機分為單純口服普萘洛爾治療組21例，口服普萘洛爾聯合聚桂醇局部注射治療組22例，2組間在瘤體大小、嚴重程度等一般資料均無統計學差異(P>0.05)。

1.2 治療前行血、尿、大便常規、生化、肝腎功能、心電圖、胸片、腹部B超、超聲心動圖檢查。治療前照相，并測量瘤體直徑，保存影像資料及相關數據。治療前詳細告知可能出現的相關不良反應，家屬同意并簽字后給予治療。

1.3 治療方法

1.3.1 單純口服普萘洛爾治療組 連續治療3天，口服藥物總量第一天0.5 mg/kg，第二天0.75 mg/kg，第三天1 mg/kg，分2次服用，每次間隔12 小時，喂奶或進食后半小時服用。治療期間注意觀察瘤體顏色、大小，并監測服藥前、后1 小時血糖及服藥前后1、2、3小時心率、呼吸的情況。3天后，若患兒情況穩定，出院后繼續按照1 mg/kg·d的劑量，分2次服用，每周記錄呼吸、心率、體重、服藥劑量等情況。每月復查心肌酶譜、肝腎功能和生化，并測量瘤體大小，根據體重調整藥物劑量，6個月為1療程。停藥觀察1個月，根據情況決定是否行第2個療程治療。每個療程結束時劑量逐漸減少，倒數第3天劑量減為0.75 mg/kg，倒數第2天劑量減為0.5 mg/kg，最后1天停藥。

1.3.2 聯合治療組 普萘洛爾口服方法同前組，服藥第3天給予聚桂醇局部注射治療，其中17例用聚桂醇原液注射，5例用聚桂醇泡沫注射。泡沫注射方法是采用Tessari法[6]：2個10 mL一次性注射器通過1個三通旋塞閥連接，相互快速推注10次，然后將三通閥口關小，再進行10次推注，造成湍流產生泡沫。泡沫制作完成后需盡快注射。體積較小的瘤體采用單點注射，在瘤體最隆起處進針，回抽出血液后，緩慢注藥至局部皮損稍發白為止；體積較大的瘤體，采用多點注射，從周邊開始在瘤體的上、下、左、右各注射一針，最后在中心部位注射一針。注射完成后快速拔針，用方紗壓迫止血，觀察30 min無活動性出血才可離院。間隔1個月再次注射。

1.4 療效評價標準 隨訪觀察12個月，并拍照記錄。根據Achauer[7]等的標準進行療效判定。I級：瘤體體積減少≤25%；II級：瘤體體積減少26%～50%(圖1、2)；III級：瘤體體積減少51%～75%(圖3)；IV級：瘤體體積減少76%～100%(圖4、5)。治愈率以IV級計算。

圖1～51a～5a：5例患兒治療前皮損；1b～5b：5例患兒治療后皮損

2 結果

2.1 2組間療效比較 聯合治療組和單純口服普萘洛爾組治愈率分別為95.5%和61.9%，兩組間的差異有統計學意義(χ2=7.463，P<0.05)，見表1。

表1 2組患兒治療情況比較 例(%)

2.2 2組間治療時間比較 聯合治療組治療時間短于單純口服普萘洛爾組，兩組間的差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組治療時間情況

2.3 不良反應 43例患兒均口服普萘洛爾治療，其中4例在服藥1 h后出現心率減慢，觀察3小時內自行恢復正常。35例患兒血糖輕微降低，降低幅度≤0.2 mmol/L，未給予特殊處理。22例聯合聚桂醇局部注射治療患兒，7例注射局部有少量滲血，壓迫止血，觀察半小時后停止。均未見局部壞死、瘢痕形成、咳嗽等不良反應發生。

3 討論

普萘洛爾是治療心血管疾病的常用藥物，很多患兒家長不清楚其可用于治療嬰幼兒血管瘤。實際上，目前其被世界范圍所公認可用于治療嬰兒血管瘤，且療效確切，安全性高。相關不良反應主要為部分患兒可出現呼吸急促、肢端濕冷、嗜睡、煩躁、精神萎靡、腹瀉、皮疹等，但多數癥狀輕微，不需特殊處理。極少數嚴重不良反應包括低血壓、心動過緩、房室傳導阻滯、心力衰竭、低血糖、支氣管痙攣等，最容易發生于出生1周內的新生兒中。服藥時必須嚴密監測患兒生命體征，對于既往有哮喘、低血壓、低血糖、心律失常等相關病史的患兒需禁用該治療方案。

聚桂醇為聚桂乙烯月桂醇化合物，低毒和低致敏性，是一種新型的硬化劑。可直接損傷血管內皮，促進血管瘤瘤體內部形成微血栓，導致局部組織纖維硬化，最終閉塞血管腔，瘤體逐漸萎縮消退。可以直接注射原液，也可以采用泡沫注射。泡沫注射的優勢在于：泡沫的空泡作用使硬化劑分子與血管壁接觸面積加大，并且容易在血管內滯留，流動變緩，增加與血管內皮細胞的接觸時間；其次泡沫具有驅血效應，可以將瘤體內的血液排出，避免藥物被稀釋，提高其在瘤體局部的濃度[6]。不足點在于泡沫需使用三通管來制備，費時費力，沒有直接注射原液方便。本研究聯合治療組中，17例用聚桂醇原液注射，5例用聚桂醇泡沫注射，主要是根據瘤體大小來決定，較小的瘤體采用原液注射，范圍較大較深的皮損采用泡沫注射治療。注射間隔通常選擇間隔1個月。

從本組研究病例結果來看，選擇口服普萘洛爾聯合聚桂醇局部注射治療組的治療時間較單純口服治療組時間短，且治愈率也優于單純口服普萘洛爾組，兩組間差異均有統計學意義(P<0.05)。聚桂醇作用機制相對于口服藥物理論上更直接，但主要針對范圍較小較淺的皮損，如果瘤體較深較大，注射藥物不能達到有效治療靶位，而口服藥物此時體現出治療優勢，故兩者可以形成互補關系，極大地鞏固了聚桂醇的治療作用，減少了注射次數與藥物劑量，同時也可以縮短口服普萘洛爾的時間，兩者相關的不良反應均不明顯。