淺析高中生物教學中的表觀遺傳學案例

（天津市武清區楊村一中 天津 301700）

1900年，孟德爾規律的再發現誕生了經典遺傳學，其影響之廣泛、傳播之迅速不亞于進化學說的提出。此后10年，大量遺傳學數據相繼發表，孟德爾的擁躉者與反對者各執其詞。結束上述爭論的是摩爾根及其同事的果蠅雜交實驗，隨后，染色體遺傳學說的提出標志著經典遺傳學的興起。

20世紀60年代，隨著對基因本質的闡明和中心法則的擴充和完善，“基因如何控制性狀”這一核心問題仿佛已然被解決。然而，近年來越來越多的證據表明，除去基因（堿基排序）之外，還存在一系列復雜和精細的調控機制，共同決定著性狀的形成。科學家將后者稱為表觀遺傳學（Epigenetics），區別于以基因為核心的經典遺傳學。

21世紀的表觀遺傳學嶄新且富有活力，已經成為遺傳學領域中不可或缺的組成。為了緊跟科學前沿，2019年版人教版《必修2·遺傳與進化》中增加了表觀遺傳概念，旨在幫助學生更深入地理解基因表達與性狀的關系。那么，在高中生物教學過程中，教師如何在學生所熟悉的（經典遺傳）概念體系中引入新的表觀遺傳概念呢？對于前者而言，后者是挑戰還是完善呢？在討論上述問題之前，先來看教科書中提供的兩個“令人困惑”的遺傳現象。

1 小鼠毛色雜交實驗

教材案例1：純合黃色小鼠（AvyAvy）與純合黑色小鼠（aa）雜交，F1代沒有表現出黃色，反而呈現出介于黃、黑色的一系列過渡類型。

不難想象，上述現象曾給遺傳學家們帶來過怎樣的困擾。自然界中類似的現象比比皆是，就連摩爾根都曾因為小鼠體色的遺傳問題對孟德爾規律產生過懷疑。遺傳學家們將這種F1代“融合”了雙親性狀的現象統稱為“不完全顯性”。在表觀遺傳概念建立之前，人們無法解釋上述現象的內在機制。

1999年，Emma Whitelaw等通過對上述案例的分析，終于揭開了表觀遺傳機制的冰山一角。此前，科學家們已經知道小鼠毛色的深淺主要由Avy基因所決定。當Avy基因正常表達時，小鼠毛色呈現黃色，反之則為黑色。Emma等檢測了不同毛色的F1小鼠，發現Avy基因的表達水平越高，其毛色越接近黃色親本。科學家所面臨的關鍵問題是：為何基因型相同（Avya）的F1小鼠會產生不同的毛色性狀？決定Avy基因差異表達的因素是什么？首先，F1小鼠均處于相同的培養條件下，因此環境因素被排除；再者，測序結果顯示不同F1小鼠的Avy基因完全一致，并無基因突變發生。難道除了基因和環境外，還存在其他調控基因表達的機制么？答案是肯定的。早在20世紀80年代，科學家們在體外相關實驗中就已經證實，哺乳動物細胞中的DNA甲基化水平會影響基因的轉錄水平，且兩者呈負相關。

DNA甲基化是最早被鑒定出來的表觀遺傳學修飾。實際上，組成DNA的四種堿基中，只有部分胞嘧啶（C）能被甲基化，具體表現為在胞嘧啶的5′碳位上共價結合了一個甲基基團。這種看似微小的堿基修飾，雖然沒有改變堿基排序，但的確影響著基因的表達。依據體外實驗的結果，科學家曾提出過一種模型來解釋DNA甲基化的作用機制。如圖1所示，當啟動子區域的甲基化程度較高時，基因則處于“關閉”狀態。形象點說，導致小車無法前行的因素可能僅僅只是路邊的“指示牌”。

在環境和基因都一致的前提下，科學家們檢測了F1小鼠的甲基化水平。如其所愿，不同F1小鼠的甲基化水平呈現出差異。確切來說，是Avy基因上游調控序列的甲基化水平不同，間接影響了Avy基因的表達。調控序列的甲基化程度越低，Avy基因的表達量越高，小鼠毛色越黃。該結果證實了DNA甲基化在小鼠體內也發揮著（與體外）類似的調控作用，拓展了人們對“基因控制性狀”的認知。這意味著在基因（堿基序列）不變的前提下，表觀遺傳也能導致性狀的改變。上述觀念的更迭，從新教材的改進中可見一斑：必修2中第四章第二節的標題從“基因對性狀的控制”變為“基因表達與性狀的關系”。

2 毛色相間的貓

教材案例2：某種貓的毛色由X染色體上的基因所決定，雄貓有2種表現型：黃色（XOY）、黑色（XBY），而雌貓除了黃色（XOXO）、黑色（XBXB）以外，還有一種表現為黑黃相間（XOXB）的毛色。

案例1中的DNA甲基化是基因層面上的表觀遺傳修飾。而科學家通過對染色體變異的研究，得出結論：正確的染色體數是保證正常性狀的基礎。一旦染色體數目發生改變，其所攜帶基因的拷貝數必然發生變化，進而影響后續的表達。例如，21號三體綜合征的患者體內并沒有相關致病基因，其發病原因為“多余”的21號染色體上基因過量（異常）表達。然而，生命科學的魅力就在于那些容易讓人忽略的例外中——“女性有兩條X染色體，而男性只有一條，如何保證X染色體上的基因正確表達呢？”上述問題的答案就蘊藏在對案例2的研究之中。

與其他哺乳動物一樣，貓的毛色受毛囊中的黑色素細胞所影響，具體而言，受該細胞中X染色體上色素合成相關基因所決定。首先，科學家們檢測了黃色雄貓（XOY）和雌貓（XOXO）中色素基因的表達情況，結果顯示XO基因的表達水平在兩者中一致。這意味著，盡管染色體數目不同，但X染色體上的基因表達水平在兩性中基本相同。這一現象被稱為劑量補償，英國遺傳學家瑪麗·里昂曾在20世紀60年代對劑量補償的作用機制提出如下假說：雌性個體攜帶2條X染色體，但在發育早期（胚胎時期）會隨機失活一條。

案例2的研究者即將為上述假說提供有力的證據。為什么雌貓（XOXB）會呈現黑黃相間的“共顯性”表型呢？科學家們發現，在早期發育過程中，胚胎細胞的確發生了染色體失活的現象。簡單來說，基因型相同的多個胚胎細胞（XOXB），在經歷染色體的隨機失活后變成XO細胞或XB細胞（另一條染色體上的基因全部失活）。隨著細胞分化，XO或XB黑色素細胞相間分布，因此表達出黑黃相間的表型。

X染色體失活是一個完美的表觀遺傳案例。事實上，XO與XB黑色素細胞的基因完全相同（均為XOXB），但兩者所表達的性狀卻截然相反。X染色體失活的原理尚不明確，但肯定離不開一個名為Xist的基因的作用。該基因的轉錄產物Xist RNA參與染色體中組蛋白的表觀遺傳修飾。在失活過程中，激活基因的組蛋白修飾被逐一除去，取而代之的是關閉基因的組蛋白修飾。案例2進一步說明了這種抑制性的表觀修飾是永久性的，即使胚胎細胞已分裂分化成黑色素細胞。

盡管近年來表觀遺傳領域大放異彩，但是毋庸置疑的是，科學家們在20世紀所構建的經典遺傳概念體系依然起著基石的作用。無論是在生命科學史或高中生物教學中，表觀遺傳機制的闡明是經典遺傳學的完善和補充。一方面，對表觀遺傳現象的研究揭開了不完全顯性、共顯性等（非常規）遺傳現象的神秘面紗；另一方面，對DNA甲基化、組蛋白修飾等調控機制的闡明，有助于學生理解基因的選擇性表達：為何在遺傳物質相同的前提下，不同組織細胞的形態和功能卻呈現出如此明顯的差異。相信在不久的將來，表觀遺傳學與經典遺傳學的聯系會愈發緊密，共同揭示令人著迷的遺傳奧秘。