質(zhì)子泵抑制劑不良反應(yīng)的研究進展

韋立鋒

【中圖分類號】R543【文獻標識碼】B【文章編號】1672-3783（2020）03-09--01

質(zhì)子泵抑制劑（ PPI）作為抑酸劑常用于急、慢性消化系統(tǒng)疾病的治療和預(yù)防。質(zhì)子泵抑制劑（ PPI） 曾被認為是一種相對安全、藥品不良反應(yīng)（ ADR）小的藥物。但近年來，隨著PPI在臨床的廣泛使用，甚至出現(xiàn)不合理用藥現(xiàn)象和濫用趨勢，其各種不良反應(yīng)的報道不斷增多，一些新的、嚴重的不良反應(yīng)陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，本文擬對近幾年發(fā)現(xiàn)的新的、嚴重的ADR綜述如下，以期引起臨床足夠重視。

1 腸道感染

PPIs 的應(yīng)用與腸道感染的發(fā)生存在相關(guān)性。人體消化道是與外界相通的一個開放系統(tǒng)，每日都會接觸到大量的病原微生物，但除幽門螺桿菌外，多數(shù)細菌無法適應(yīng)胃內(nèi)酸性環(huán)境。PPI可減少胃酸分泌，使得胃酸滅菌作用下降;延長胃排空時間，增加細菌進入機體的機會，增加消化道以及全身感染的發(fā)生率，尤其是大劑量長期使用的患者。常見感染包括難辨梭菌感染和小腸細菌過度生長。朱苗苗等[1]的回顧性 Meta 分析顯示，使用 PPIs 患者艱難梭菌感染率明顯高于未使用 PPIs 患者，差異有統(tǒng)計學意義。Watson 等[2]的多中心回顧性隊列研究也證實，長期使用 PPIs 能顯著增加艱難梭菌感染的機會。可見，使用 PPIs 可能改變腸道微生物菌群，增加腸道受細菌感染的風險。

2 肺部感染

PPI的長期應(yīng)用，使得胃內(nèi)長期處于低酸狀態(tài)，對細菌的滅活作用下降，從而使胃內(nèi)處于有菌狀態(tài)。當發(fā)生生理性或病理性胃食管反流、或?qū)嵤┲委熜愿深A(yù)時（如放置胃管、氣管內(nèi)插管等），含菌胃內(nèi)容物會反流至咽喉部，隨之誤入肺，從而導(dǎo)致肺部感染。

近年來研究結(jié)果顯示，PPI 的應(yīng)用可增加社區(qū)獲得性肺炎或醫(yī)院獲得性肺炎的患病風險。國外一項基于23個隨機對照試驗及 8 個觀察性研究的薈萃分析結(jié)果顯 示，PPI 的使用可增加肺炎發(fā)生的總體風險 （ OR = 1.27，95% CI = 1.11 ～ 1.46，I2 = 90. 5% ）[3]。Hermos 等[4]對71 985 例應(yīng)用PPI的老兵的研究結(jié)果顯示，早期和大劑量應(yīng)用 PPI者的CAP患病風險明顯增加。Herzig 等[5]對 1676 例患者的隊列研究結(jié)果顯示，PPI的短期應(yīng)用與HAP存在著較大關(guān)系，PPI的使用增加了HAP的患病風險（OR = 2.7，95% CI=1.4～5.4）。

3 骨質(zhì)疏松癥

實驗證明，服用PPI會導(dǎo)致胃酸過少，影響鈣離子在小腸的吸收，從而導(dǎo)致血鈣降低。有研究者認為，服用PPI使 胃內(nèi)pH升高，影響食物中鈣的吸收，導(dǎo)致骨密度下降。早在 2010 年5月，F(xiàn)DA就發(fā)布了一項安全聲明，警惕PPI引起的潛在的骨折風險，并且建議PPI治療療程不宜超過14天，一年不超過3個療程。Paik等[6]納入55545例女性參與者的前瞻性研究結(jié)果顯示，PPI 的使用增加了椎體骨折的風險，且隨著療程增加，椎體骨折風險也增加。

4 低鎂血癥

長期使用 PPIs可導(dǎo)致低鎂血癥。甘國保和雷招寶[7]對 36 例由 PPIs 引起低鎂血癥患者的研究顯示，不同日常使用劑量的 PPIs 均可增加患者低鎂血癥的發(fā)生風險。美國FDA和歐盟藥品管理局（EMA）最近兩年陸續(xù)發(fā)布通告，提醒使用PPI 3個月以上會有低鎂血癥的風險。低鎂血癥是可能的不良反應(yīng)，發(fā)生頻率未知。嚴重表現(xiàn)主要有疲勞、手足搐搦、譫妄、驚厥、頭暈及室性心律失常。因此，對于需要長期治療的患者，特別是那些同服用地高辛或其他可能導(dǎo)致低鎂血癥藥物（如利尿劑）的患者，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當考慮在開始PPI治療前進行血鎂濃度測定，并在治療期間定期檢查。

5 維生素B12缺乏

食物中維生素 B12需要經(jīng)過胃酸及胃蛋白酶水解才能與食物蛋白分離，游離維生素 B12與R蛋白及內(nèi)因子結(jié)合后在回腸末端被吸收。PPIs可升高胃內(nèi)pH值、降低胃內(nèi)酸度，通過影響胃蛋白酶和R蛋白的活性減少機體對食物維生素 B12的吸收。Lam 等[8]的研究顯示，與未服用 PPIs 患者相比，長期服用 PPIs 患者發(fā)生維生素B12缺乏癥的發(fā)生風險高4倍。Feedberg等[9]對約21萬人持續(xù)15年的隨訪調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，PPIs使用 2 年以上患者維生素 B12缺乏癥的發(fā)生風險增加 65%。由此可見，長期服用 PPIs 患者是發(fā)生維生素 B12缺乏癥的高風險人群。維生素 B12缺乏可導(dǎo)致癡呆、神經(jīng)損傷、貧血等多種嚴重并發(fā)癥。因此，應(yīng)監(jiān)測長期使用 PPIs 患者的維生素 B12水平，必要時補充維生素 B12。

6 癡呆

PPIs 的使用可能與癡呆相關(guān)。Gomm 等[10]對 73 679 例 75 歲以上基線時未患癡呆患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中2950例連續(xù)服用 PPIs 超過18個月，以18個月作為一個隨訪周期，與未服用 PPIs 對照組相比，服用 PPIs 患者的癡呆發(fā)生風險顯著增高。長期使用 PPIs導(dǎo)致癡呆的具體機制尚不明確，林素娜和厲有名[11]認為，可能與PPIs 能夠改變β-淀粉樣斑塊形成過程有關(guān)。現(xiàn)有研究結(jié)論僅可提供PPIs與癡呆發(fā)生的統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)，并不能證明 PPIs 可直接導(dǎo)致癡呆，為了評估老年群體PPIs 與癡呆的因果關(guān)系，尚需隨機前瞻性的臨床研究證據(jù)。

7 急性間質(zhì)性腎炎

何謹[12]共檢索到9篇文獻15例關(guān)于泮托拉唑致急性間質(zhì)性腎炎的個案報道。男性多于女性，男女比例為2：1;50歲以上患者有11例（占73.33%）;大多數(shù)發(fā)生在用藥后3周（占66.67%）。結(jié)論：泮托拉唑致急性間質(zhì)性腎炎，可能與 性別、年齡、長期反復(fù)用藥有關(guān)。因此，老年患者特別是老年男性患者使用該藥時，應(yīng)加強藥學監(jiān)護，盡可能早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，改善患者的預(yù)后。

綜上所述，隨著PPI的廣泛應(yīng)用，其產(chǎn)生的不良事件有所增加。建議醫(yī)師在用藥前，應(yīng)明確用藥指征，評估患者的基礎(chǔ)狀況，優(yōu)化給藥方案，在不影響療效的前提下，盡可能選擇小劑量、短療程; 如病情需要長期治療，應(yīng)加強用藥期間的監(jiān)測，尤其是長療程患者、老年患者及高危患者（ 如心律失常、肝硬化等）。同時，醫(yī)院應(yīng)加

強 PPI 的專項管理，定期對 PPI 處方的合理性進行點評，有條件的醫(yī)院最好能做到臨床藥師前置處方審核，使 PPI 的臨床應(yīng)用更合理。

參考文獻

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