EB1和Aurora-B在卵巢惡性腫瘤組織中的表達及意義

周琳　劉絲蓀

【摘 要】卵巢癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其所致的死亡率居于婦科惡性腫瘤的首位[1-2]。近些年來，我們在卵巢癌的治療方面取得諸多進展，但晚期卵巢癌患者5年生存率并沒有得到有效提高，一直徘徊在30%[3]左右，其最主要的原因在于缺乏早期有效的篩查手段，導致大多數患者確診時已為晚期。目前已有大量研究證實EB1和Aurora-B在腫瘤中過表達，本文就二者在卵巢惡性腫瘤組織中的表達及意義進行綜述。

【中圖分類號】R916【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783（2020）03-09--02

一、卵巢癌為卵巢惡性腫瘤，90%～95%為卵巢原發性癌，此外5%～10%為其他部位原發癌轉移至卵巢.

臨床上由于卵巢癌缺少早期癥狀，且無特異性，故早期確診難度大，其中70%左右的患者在就診時病情已經發展至晚期，而晚期患者治療效果不理想，預后差，由于卵巢胚胎發育，其組織解剖、內分泌功能較為復雜，故在鑒別腫瘤的良性和惡性困難，在臨床上對卵巢癌實施剖腹探查術結果顯示，腫瘤局限在卵巢內部僅有30%，其余70%已經擴散至子宮、附件（雙側）、大網膜等盆腔各個器官中，故對卵巢癌的治療均在難度，雖然經過多年以來的對卵巢癌病理的了解，治療方法和療效得到穩固的提升 ，但是到目前為止，該種疾病的五年生存率僅為25%～30%，因此腫瘤標志物在腫瘤的診斷、腫瘤病人病情監測以及判斷腫瘤預后的方向有著十分重要的作用，近年來，腫瘤標志物的發現依然是腫瘤學者的研究熱點。

二、（1）EB1與腫瘤發生相關

微管是一種具有極性的細胞骨架，由α、β兩種類型微管蛋白亞基形成的微管蛋白二聚體組成的長管狀細胞器結構。微管末端通過α/β-微管蛋白異二聚體的滲入和去除實現不斷的生長和解聚。微管的這種動態不穩定性對有絲分裂期姐妹染色單體排列和分離起到重要的調節作用。微管動態性也受一系列微管結合蛋白的調控，包括一類特異性定位到聚合微管正端的微管結合蛋白。微管末端結合蛋白1（End-binding protein 1， EB1）作為微管正端示蹤蛋白機器的核心分子，定位于動點與微管連接處，可以招募和調控其它微管正端示蹤蛋白在動點-微管連接處行使功能。EB1是調節微管動態性的重要調節因子。研究發現EB1不僅在多個環節（包括細胞遷移、細胞分裂、細胞形態形成）參與多種微管介導的細胞正常活動，還參與腫瘤的發生發展。國內外眾多研究都報道了EB1在胃癌、肝癌、食管鱗狀細胞癌、乳腺癌中過表達，其表達過量可能通過Wnt信號通路或Aurora-B參與調控腫瘤的增殖和侵襲。白蛋白結合型紫杉醇是一種新型紫杉醇制劑，以人血白蛋白為溶劑，具有更強的抗腫瘤能力且化療毒副作用小.近年來，白蛋白結合型紫杉醇已廣泛用于復發轉移性乳腺癌、非小細胞肺癌卵巢癌等腫瘤的臨床治療。研究發現EB1的表達影響乳腺腫瘤對紫杉醇化療的敏感性，敲除EB1可以增加紫杉醇對腫瘤細胞的殺傷作用。EB1缺失可以增加紫杉醇誘導乳腺癌細胞株MCF-7、MDA-MB-231和T47D的細胞凋亡，其機制可能是EB1缺失可增加微管穩定性，增加紫杉醇治療后的微管結合。

（2）Aurora-B過表達與腫瘤發生發展相關

Aurora激酶家族是一組調節中心體和微管功能的絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與調控細胞的有絲分裂。Aurora激酶各家族成員的結構和功能進化保守，根據在細胞內的定位可分為3種：Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C。Aurora-B是染色體的過客蛋白， 對染色體正確排列和分離有著非常重要的作用。Aurora-B在有絲分裂早期定位于著絲粒區域，分裂后期則嵌入紡錘體赤道板的微管，隨著紡錘體的延伸， Aurora-B集聚至紡錘體中央和細胞皮層的裂溝內移部位，最終在中間體聚集。Aurora-B與另3個染色體過客蛋白——內著絲粒蛋白（INCENP）、survivin和borealin結合，該復合體的主要功能是保證Aurora-B在有絲分裂前和有絲分裂期間的正確定位并激活。Aurora-B高表達與多種腫瘤的發生、發展緊密相關。研究發現Aurora-B在膀胱癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、結直腸癌、食管癌等許多惡性腫瘤中存在過表達。Aurora-B的過表達可引起細胞基因組不穩定、有絲分裂錯誤、細胞惡性轉變，抑制其表達可抑制細胞的增殖、促進細胞的凋亡。Aurora-B激酶只在分裂增殖的細胞中表達，而在正常細胞多處于穩定狀態，因此其抑制劑對分裂增殖活躍的腫瘤細胞有很強的選擇性。目前，Aurora-B激酶已成為一個潛在的有價值的抗腫瘤治療靶點，已有許多研究報道Aurora激酶抑制劑可阻止染色體排列、紡錘體檢查點功能和胞質分裂，使處理后的細胞退出有絲分裂，細胞周期阻滯，多倍體增加，細胞體積變大，增殖能力下降，凋亡增加等。

（3）EB1和Aurora-B可能相互調節

EB1和Aurora-B同為微管調節蛋白，目前已有研究報道在有絲分裂的后期EB1與Aurora-B共定位于中間紡錘體，在胞質分裂期共定位于中體，并證實內源的EB1與Aurora-B之間存在相互作用。在乳腺癌細胞系中，改變EB1的表達能夠影響Aurora-B激酶活性，這種效應依賴于EB1與Aurora-B之間的相互作用，更重要的是只有過表達能與Aurora-B相互作用的EB1才能促進乳腺癌細胞的增殖。

結語 雖然關于EB1、Aurora-B各自的研究目前已有報道，但深入分析二者在卵巢癌組織中的表達情況，國內外未見報道。研究EB1和Aurora-B在卵巢癌組織中的表達與化療敏感性，手術分期以及卵巢癌預后的相關性，為尋找新的腫瘤標記及準確判斷預后至關重要。

參考文獻

楊俊庭 張麗.腫瘤標志物聯合檢測在卵巢癌診斷中的價值[J].實用婦科內分泌電子雜志 ，2019， 6（16） ：106，111

王留利 聶夏子 杜盟盟 侯凡 .白蛋白結合型紫杉醇治療卵巢癌的研究進展[J].現代婦產科進展，2019， 28（11） ：875-878.