生物鐘基因PER與糖脂代謝的研究進展

高中芳

【摘 要】鐘基因PER通過調控代謝途徑參與糖脂代謝，對糖脂代謝有著重要的作用。運動訓練可以改變PER的時相和表達水平，運動改善慢性疾病機理是否與PER有關尚不確定。本文在總結PER與糖脂代謝的基礎上，結合運動與PER的研究現狀，展望鐘基因PER在運動干預代謝綜合征中的研究前景。

【關鍵詞】PER ;糖代謝 ;脂代謝 ;運動

【中圖分類號】R587【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783（2020）03-09--02

近年來，人們生活習慣的改變，以及工作性質的轉變，肥胖、心血管疾病、糖尿病和癌癥等代謝綜合征的風險增加[1]。傳統的風險因素，如過度進食，營養不良和缺乏運動，不能完全解釋代謝疾病的高發病率。流行病學和遺傳學的研究顯示晝夜節律的破壞與代謝綜合征相關聯。據報道肥胖本身的肝臟、脂肪組織生物鐘晝夜節律的幅度減小。一些研究表明生物鐘基因PER與高血糖、2型糖尿病、腹部肥胖等疾病密切相關。本研究對生物鐘基因PER與糖脂代謝、運動與生物鐘基因PER進行綜述，展望PER在運動干預慢性代謝疾中的研究前景。

1 生物鐘基因PER的概述

Per基因首先在果蠅中發現，根據同源性分析，在哺乳動物中發現有三種同源物，稱為Per1，Per2和Per3。PER基因是哺乳動物生命活動中的分子中心和外周節律振蕩器的重要元件，在SCN、腦以及肌肉、脂肪、肝臟等外周組織中有表達，PER蛋白能夠結合CLOCK/BMAL蛋白二聚體來調節下游基因的表達。哺乳動物的PER不僅在調節鐘基因表達中起作用，而且對新陳代謝具有重要影響。

2 鐘基因PER與糖脂代謝

人體糖脂代謝紊亂引起的代謝綜合征，如肥胖、糖尿病等，嚴重威脅人類的健康。鐘基因PER與機體代謝功能密切相關，糖脂代謝方面起著重要作用。

2.1 鐘基因PER與糖代謝

Per2在調解葡萄糖穩態方面也發揮著作用。在動物試驗中，PER基因的敲除、突變均會導致機體糖代謝穩態發生改變。ZHAO等研究發現Per2缺陷小鼠通過增強葡萄糖刺激的胰島素分泌，胰島素降解酶受損，增加血漿胰島素水平。PER基因的突變也會引起糖代謝節律性變弱，在Rev-erbα-/-Per2Brdm1突變小鼠中，肝臟糖原水平的節律性變弱或喪失。PER2參與糖原合成，PER2在喂養和急性禁食期間促進葡萄糖向肝糖原的儲存。與野生型小鼠相比，mPer2Brdm1小鼠出現高胰島素血癥、低血糖，空腹肝糖原含量和糖原合成酶水平較低，糖耐量和胰島素耐量無差異，在正常飲食或高脂肪飲食下均未表現出肥胖傾向的增加。TAO H等通過選擇僅具有一種Per基因的模型動物，抑制生物鐘基因BmPer抑制糖代謝，糖酵解過程中的產物減少，表明Per基因敲低抑制糖酵解途徑[2]。Per1Brd小鼠與WT小鼠相比，出現糖皮質節律受損，體重更輕。在對人類的研究中表明，PER2基因的多態性與空腹高血糖相關，Per210870次要等位基因降低了血漿葡萄糖升高的風險，降低了血漿葡萄糖水平升高的風險[3]。

2.2 鐘基因PER與脂代謝

鐘基因PER影響脂代謝。Per2Brd小鼠顯示出脂質減少，肌肉增加。Per1/2/3的敲除或功能喪失會造成脂代謝紊亂。mPer1/mPer2或mPer2同時或單獨敲除都導致較低的小鼠肝臟中的甘油三酯水平。缺乏Per2基因小鼠有血脂異常小鼠脂肪細胞前體細胞含有生物鐘，Per3基因的缺失顯著增加了體內的脂肪形成。PER蛋白可以對許多核受體進行調節，如 PER2 與PPARα、PPARγ等核受體的調節都相關，例如，PPARγ是脂肪形成至關重要的核受體，在白色脂肪組織中PER2能抑制PPARγ轉錄活性， 促進褐色脂肪組織特異性基因表達。這可能是Per2-/-小鼠脂質代謝改變血漿，總三酰甘油和非酯化脂肪酸的水平急劇下降的原因之一; PER3與PPARγ作用脂肪生成[4]。與此發現一致，在Per3-/-與野生型小鼠相比身體組成發生了變化，脂肪組織增加，肌肉組織減少。PER1不與PPARγ相互作用或抑制PPARγ。在人類的研究中，PER2基因座位的SNPs與饑餓時飽和脂肪酸水平相關，并能調節循環的血脂調控因子。

3 鐘基因PER與運動

運動活動的時間是哺乳動物生理系統的主要有節奏的輸出，但是自發的和誘導的運動本身也會影響到組織和多個組織的晝夜節律，包括大腦和外圍。最新研究表明，人和動物通過運動可以改變鐘基因PER的蛋白表達。Yasumoto Y.等[5]通過對小鼠自由轉輪，發現在動物骨骼中，Per1、Per2的峰值水平顯著增加，運動組與久坐組相比，Per1、Per2等的時序表達略有不同，在肝臟和白色脂肪組織中相位前移顯著。表明運動會影響晝夜節律和PER基因外周表達。在人的研究中，Bessot.N研究表明，幾個月的體育鍛煉促進了老年人的晝夜節律，提高有氧能力，核心溫度振幅。Takahashi M，等研究顯示PER3的表達幅度與中度和劇烈的體力活動相關。Yamanaka Y.等研究發現在明亮的光線下進行體育鍛煉已經被證明可以加速晝夜節律的恢復。

展望

綜上所述，鐘基因PER影響不同代謝途徑調控糖脂代謝。最新研究也表明運動可以改變PER基因的時相和蛋白表達。運動可能作為時間信號，是生物鐘PER基因作用于糖脂代謝的一部分。運動介導鐘基因PER時相和蛋白表達調控糖脂代謝的機制，將是未來研究的一個有趣領域。

參考文獻

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Tao Hui， Li Xue， Qiu Jian-Feng， et al. Inhibition of expression of the circadian clock gene Period causes metabolic abnormalities including repression of glycometabolism in Bombyx mori cells[J]. Scientific Reports， 2017， 7（46258.

Englund Ani， Kovanen Leena， et al. NPAS2 and PER2 are linked to risk factors of the metabolic syndrome[J]. Journal of Circadian Rhythms， 2009， 7（1）： 5.

朱春水 孫玲， 王來友，郭姣等. 廣東藥學院學報. 晝夜節律調控糖脂代謝的研究進展[J]. 2016， 3期）： 398-402.

Yasumoto Y.， Nakao R.， et al. Free access to a running-wheel advances the phase of behavioral and physiological circadian rhythms and peripheral molecular clocks in mice[J]. PLoS One， 2015， 10（1）： e0116476.