腹腔鏡手術治療膽囊結石合并膽總管結石術后結石復發危險因素的meta分析

楊沿江,楊傳玉,田 燁

(成都市第五人民醫院，四川 成都，610000)

膽囊結石一直是肝膽外科常見病，尤其近年隨著人們生活質量的逐步提升，其發病率也呈現上升趨勢，據最新研究報道膽囊結石發病率已達10%，而膽囊結石患者中近20%的患者合并膽總管結石[1]。目前臨床上針對膽囊結石合并膽總管結石的治療方法多傾向于微創治療[2]，包括腹腔鏡、膽道鏡、十二指腸鏡等。腹腔鏡膽囊切除術(laparoscopic cholecystectomy，LC)是目前治療膽囊結石的金標準，但膽總管結石的首選治療方式尚無統一標準，選擇膽總管探查取石術(common bile duct exploration，LCBDE)抑或十二指腸鏡下乳頭括約肌切開取石術(endoscopic sphincterotomy，EST)因人而異。微創治療具有創傷小、康復快、并發癥少、結石清除率高等優勢，受到越來越多患者及臨床醫師的青睞，但術后遠期并發癥仍是不可避免的難題，其中尤以膽總管結石的復發困擾著無數患者,而多項研究報道術后復發率仍為4%～24%[3-4]。本文現對腹腔鏡治療膽囊結石合并膽總管結石術后結石復發的危險因素進行定量分析與系統評價，為預防其復發提供可靠的理論依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以“Choledochoscopic”、“common bile duct stones”、“common bile duct calculi”、“Choledocholithiasis”、“Recurrence”為英文檢索詞，檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、CBMdisc,以“腹腔鏡”、“膽總管結石”、“復發”為中文檢索詞，檢索CNKI、萬方、維普數據庫，篩選截至2019年10月前關于腹腔鏡治療膽囊結石合并膽總管結石術后膽總管結石復發危險因素的中、英文文獻。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)病例對照研究與回顧性分析均可；(2)各文獻分析資料完整，各研究采取的方法類似、目的一致；(3)文獻可提供具體的實驗數據或OR值、95%CI；(4)膽總管結石復發標準：首次取石治療出院后，再次入院至少間隔6個月，并經B超、CT、MRCP等影像學檢查方法證實膽總管結石，伴或不伴癥狀；(5)術后至少隨訪6個月。

1.2.2 排除標準 (1)重復報告中選擇數據資料最全的1 篇文獻；(2)無對照組、研究時間及對象重復、重要數據缺失及方法學質量差,即紐卡斯爾-渥太華量表紐卡斯爾-渥太華量(Newcastle-Ottawa scale，NOS)評分≤5 分的文獻；(3)綜述、科普、觀點類文章；(4)對特殊職業人群(包括老年膽石癥)的研究文獻；(5)研究樣本量過少，病例數少于50 例；(6)接受其他微創治療方法。

1.3 文獻質量評價 由2名研究者按文獻納入標準進行文獻篩選，并獨立對文獻進行質量評價，如果出現意見分歧，則由第3位研究者進行討論后確定。參考NOS進行文獻質量評價，共計9分，分高低兩檔，0～5分為低質量研究，6～9分為高質量研究。

1.4 文獻資料提取 由2名研究者依據統一的數據表獨立進行數據資料的提取，數據資料結果出現分歧時由第3位研究者進行共同討論決定。提取的數據內容：發表時間、第一作者姓名、樣本量、性別比例、年齡、危險因素、結石復發率等。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.3、SPSS 22.0進行數據分析。(1)計數資料采用比值比(odds ratio,OR)分析統計量，以95%可信區間(confidence interval，CI)表示各統計量，以OR值進行Z檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。(2)各研究效應量進行異質性檢驗，若I2≤50%，P≥0.1，則采用固定效應模型進行meta分析；若各研究效應量間存在較大的統計異質性，即I2>50%，P<0.1，首先分析其異質性的原因，分析與處理后仍具有異質性，則采用隨機效應模型進行統計量分析。(3)采用逐篇剔除的方法進行文章敏感性分析。(4)發表偏倚的評估：繪制漏斗圖對統計數據的發表偏倚進行定性分析。

2 結 果

2.1 文獻納入情況 按照上述納入與排除標準進行檢索，本研究共篩選出12篇文獻[2,5-15]，包括3篇英文文獻[5-7]，9篇中文文獻[2,8-15]，共納入1 658例接受腹腔鏡治療的膽道結石患者，其中術后膽總管結石復發313例。具體文獻資料見表1、表2。

2.2 meta分析結果

2.2.1 機械碎石史與膽總管結石復發的關系 共4篇文獻報道了既往機械碎石術對腹腔鏡手術后膽總管結石復發的影響。各研究間無異質性(χ2=0.73，df=3，I2=0)，采用固定效應模型。meta分析研究結果顯示，復發組中有碎石手術史的患者比例高于未復發組，差異有統計學意義(OR=4.41，95%CI=2.63～7.38，P<0.01)。納入文獻的漏斗圖基本對稱，無明顯發表偏倚。見圖1。

2.2.2 合并膽管炎、胰腺炎與膽總管結石復發的關系 共6篇文獻報道了合并膽管炎、胰腺炎對腹腔鏡手術后膽總管結石復發的影響。各研究間有低度的異質性(χ2=7.96，df=5，I2=37%)，采用固定效應模型。meta分析研究結果顯示，復發組中合并膽管炎、胰腺炎的患者比例高于未復發組，差異有統計學意義(OR=3.40，95%CI=2.25～5.13，P<0.01)。納入文獻的漏斗圖基本對稱，無明顯發表偏倚。見圖2。

2.2.3 黃疸與膽總管結石復發的關系 共5篇文獻報道了黃疸對腹腔鏡手術后膽總管結石復發的影響。各研究間有顯著異質性(χ2=1.91，df=4，I2=88%)，采用隨機效應模型。異質性大的原因可能是各組間具有尚未統一的研究標準。如納入研究的黃疸與膽總管結石復發的時間關系也未做詳細說明。此外未分析黃疸分度對研究結果的影響。同時meta分析結果顯示，復發組中合并黃疸的比例低于未復發組。因此導致此項研究分析異質性過大，本文未進行亞組分型分析，故此項分析指標是否具有統計學意義及臨床意義有待更進一步減少異質性的臨床研究加以更深層次的探討。見圖3。

2.2.4 膽囊管擴張與膽總管結石復發的關系 共6篇文獻報道了膽囊管擴張對腹腔鏡手術后膽總管結石復發的影響。各研究間有低度的異質性(χ2=6.36，df=5，I2=21%)，采用固定效應模型。meta分析研究結果顯示，復發組中合并膽囊管擴張的比例高于未復發組，差異有統計學意義(OR=4.08，95%CI=2.81～5.93，P<0.01)。納入文獻的漏斗圖基本對稱，無明顯發表偏倚。見圖4。

表1 納入文獻的基本特征、復發危險因素及質量評分

作者年份復發組/未復發組(n)復發率(%)危險因素NOS評分Parra-Membrives等201922/13414.1年齡、性別、代謝綜合征(肥胖、高血壓、糖尿病、高血脂)、肝病、炎癥(膽囊炎、膽管炎、胰腺炎)、黃疸、肝酶異常、腹部手術史、乳頭嵌頓性結石、肝內膽管結石、膽管結石取石方法、結石數量、結石直徑、膽總管封閉方法(一期縫合、T管引流、支架植入)8Park等201931/19913.5年齡、性別、結石大小、結石數量、大于1.5 cm、結石數量、膽總管直徑、膽總管轉角、膽總管擴張、肝內膽管結石、膽總管封閉方式(一期縫合、T管引流、支架植入、術前手術史、膽總管狹窄、膽囊手術史)7Bove等20096/846.7年齡、性別、術前或術中診斷、肝功能、膽總管直徑、結石數量、膽泥7蔡宇等201637/21015.0年齡、性別、病程、膽總管結石類型(原發或繼發)、結石數量、結石直徑、膽總管直徑、碎石術史、膽總管擴張、膽囊管擴張、合并炎癥6殷國賢等201918/7120.2年齡、性別、病程、結石數量、結石直徑、膽總管結石類型、膽總管直徑、碎石術史、膽總管擴張、膽囊管擴張、合并膽管、胰腺炎癥6羊乃亮等201747/94-年齡、性別、術后飲酒、術后吸煙、糖尿病、高血壓、結石數量、膽總管直徑、結石直徑、碎石術史、膽總管擴張、膽囊管擴張7吳潤芝201733/13719.4年齡、性別、黃疸、合并膽管、胰腺炎癥、膽管擴張、膽總管直徑、結石數量、結石最大直徑5榮國強等201636/40-年齡、性別、結石數量、結石直徑、膽總管直徑、乳頭旁憩室、膽總管夾角、膽道手術史、膽囊手術史6羅鵬飛等201727/12517.8年齡、性別、病程、膽總管結石類型(原發或繼發)、結石數量、結石直徑、膽總管直徑、碎石術史、膽總管擴張、膽囊管擴張、合并炎癥7張嵐201424/10418.8年齡、性別、病程、黃疸、結石數量、結石直徑、總膽紅素異常、膽總管直徑、膽總管擴張、膽囊管擴張、合并膽管炎、合并胰腺炎、結石殘留、術后合并癥、手術方式7裘文剛等201419/8019.2年齡、性別、黃疸、膽總管直徑、膽管擴張、結石數量、合并膽管炎、胰腺炎、手術方式5龐天龍201713/6716.3年齡、性別、黃疸、結石數量、結石直徑、總膽紅素異常、膽總管直徑、膽總管擴張、膽管擴張、合并膽管炎、合并胰腺炎、結石殘留、術后合并癥、手術方式7

表2 年齡、性別與腹腔鏡術后結石復發的關系

作者年份性別復發組(F/M)未復發組(F/M)年齡復發組未復發組例數Parra-Membrives 等201915/773/6173.00±6.9664.10±16.36156Park等201914/1790/10967.00±11.5865.64±15.59230Bove等20094/258/2622～87歲,平均57歲90蔡宇等201620/1792/11819～78歲,平均(57.28±7.63)歲247殷國賢等20199/932/3922～76歲,平均(56.6±8.4)歲89羊乃亮等201723/2451/4363.4±8.861.9±11.7 141吳潤芝201715/1856/8122～77 歲,平均(56.6±9.2)歲170榮國強等201616/2018/2254.2±3.653.2±3.4 76羅鵬飛等201714/1360/6524～76歲,平均(52.3±14.1)歲152張嵐201411/1351/5328～78歲,平均(58.62±2.85)歲128裘文剛等20149/1032/4821～78歲,平均(57.2±7.4)歲99龐天龍20174/926/4129～75歲,平均(49.21±8.46)歲80

2.2.5 膽總管擴張與膽總管結石復發的關系 共9篇文獻報道了膽總管擴張對腹腔鏡手術后膽總管結石復發的影響。各研究間無異質性(χ2=7.49，df=8，I2=0)，采用固定效應模型。meta分析結果顯示，復發組中合并膽總管擴張的比例高于未復發組，差異有統計學意義(OR=4.12，95%CI=2.96～5.75，P<0.01)。納入文獻的漏斗圖基本對稱，無明顯發表偏倚。見圖5。

2.2.6 膽總管直徑(>1.0 cm)與膽總管結石復發的關系 共8篇文獻報道了膽總管直徑(>1.0 cm)對腹腔鏡手術后膽總管結石復發的影響。各研究間無異質性(χ2=4.21，df=7，I2=0)，采用固定效應模型。meta分析結果顯示，復發組中合并膽總管直徑(>1.0 cm)的比例高于未復發組，差異有統計學意義(OR=4.96，95%CI=3.59～6.86，P<0.01)。納入文獻的漏斗圖基本對稱，無明顯發表偏倚。見圖6。

2.2.7 膽總管取石方法與膽總管結石復發的關系 共5篇文獻報道了膽總管取石方法與腹腔鏡手術后膽總管結石復發的影響。各研究間具有顯著異質性(χ2=18.78，df=4，I2=79%)，采用隨機效應模型。meta分析結果顯示，LC+CBDE組復發比例較EST組更低，差異有統計學意義(OR=0.27，95%CI=0.09～0.81，P<0.05)。納入文獻的漏斗圖基本對稱，無明顯的發表偏倚。見圖7。

圖1 機械碎石術史與膽總管結石復發的meta分析結果

圖2 合并膽管炎、胰腺炎與膽總管結石復發的meta分析結果

圖3 黃疸與膽總管結石復發的meta分析結果

圖4 膽囊管擴張與膽總管結石復發的meta分析結果

圖5 膽總管擴張與膽總管結石復發的meta分析結果

圖6 膽總管直徑(>1.0 cm)與膽總管結石復發的meta分析結果

圖7 膽總管取石方法與膽總管結石復發的meta分析結果

2.3 敏感性分析 在既往機械碎石手術史的敏感性分析中，榮國強等[12]的研究對meta分析結果影響較大。刪掉該文獻后，I2由83%降至0，因此認為該文獻對合并OR值敏感，即異質性也來源于此篇文獻。此篇文獻中既往膽囊手術史發生率為38.2%，其余文獻Park等[6]為11.7%、殷國賢等[9]為10.1%、羊乃亮等[10]為11.3%、蔡宇等[8]為10.9%，因此認為此篇文獻中既往膽囊手術史的抽樣誤差比較大，不能代表全部膽總管結石患者的既往膽囊手術史情況。去掉這篇文獻后，將剩下的4篇文獻進行meta分析，結果顯示I2=0，采用固定效應模型，計算合并OR=4.35，95%CI=2.59～7.31，P<0.01，認為機械碎石手術史是LC聯合膽總管取石術后膽總管結石復發的危險因素。

2.4 發表偏倚分析 本研究以膽總管擴張為指標進行發表偏倚的研究。漏斗圖可見絕大多數散點位于漏斗圖頂部，并且基本呈對稱分布。由此可見發表偏倚對meta分析的結果影響較小。見圖8。

圖8 膽總管擴張與膽總管結石復發的漏斗圖

3 討 論

上世紀八十年代微創外科的概念首次被提出，此后法國醫生Mouret成功施行了世界上首例LC。微創外科因具有創傷小、愈合快、結石清除率高、并發癥發生率低等優勢在外科領域的應用越來越廣泛，腹腔鏡、纖維膽道鏡、十二指腸鏡的雙鏡聯合在膽道系統結石方面的廣泛應用就是最強力的佐證。然而盡管雙鏡聯合可有效清除肝膽管系統結石，但術后遠期的結石復發仍是困擾患者的難題。文獻報道，膽總管結石術后復發率為4%～24%[4]，本文篩選的12篇文獻腹腔鏡手術后膽總管結石復發率為6.7%～20.2%。可見腔鏡手術后膽總管結石的復發率仍然較高。一旦結石復發，往往需要通過二次手術才能緩解，并且由于腹腔臟器粘連、腔鏡技術難度高等復雜原因再次腔鏡手術的概率極低，這無疑給患者造成了巨大痛苦及經濟負擔。LC術后膽總管結石復發通常是多種因素共同作用的結果，如想避免或減少復發，就要對影響術后膽總管結石復發的相關危險因素進行深入分析，從而采取具有針對性的預防措施，以達到滿意的治療效果。

本研究納入的12篇文獻，復發組發病年齡49.21～73.00歲，囊括了中老年患者。究其原因可能為中老年患者病程一般較長，膽道系統長時間處于炎癥狀態，容易誘發膽管乳頭的炎性狹窄、管壁毛糙，從而使膽汁引流不暢，導致結石復發[16]。文獻報道[8]，高齡患者術后結石復發風險會增加，但研究也顯示年齡與術后膽總管結石復發并無直接相關性。另有相關文獻[17]報道，性別與結石復發也無相關性。

機械碎石術是腔鏡取石術后促進膽總管結石復發的危險因素，究其原因[18]可能是機械碎石過程中會形成一些微小的碎石粘附在膽管管壁上，術中難以全部沖凈，并且其本身也會對膽管壁造成損傷，繼而導致術后膽總管結石復發。黨彤等[19]的研究發現，機械碎石后微小的結石通過相互之間的機械摩擦可引起十二指腸乳頭水腫，殘余結石發生率就會增加，而殘余結石嵌頓在膽總管會導致膽道引流不暢，最終增加膽道感染的幾率。同時大量的膽泥、細小的碎石清理不干凈又可成為再發結石的核心，誘發新的結石產生。

同時本研究還發現，膽總管擴張、膽總管直徑≥10 mm、膽囊管擴張也是腹腔鏡手術后膽總管結石復發的危險因素，并且本研究與Mu等[20]的研究基本吻合。而其誘發原因可能是膽總管擴張及膽囊管擴張，這些均會對膽管的正常生理功能產生影響，導致膽汁的流體靜壓力降低，膽汁流速就會變得緩慢或引流不暢，形成渦流，膽汁中的一些有形成分就容易發生沉積，最終加劇了結石的產生。

本研究中，合并膽管炎、胰腺炎的患者取石術后膽總管結石復發率顯著高于未合并感染的患者，表明合并感染是術后膽總管結石復發的影響因素。裘文剛等[14]的研究發現，膽管炎、胰腺炎的感染菌群以大腸桿菌為主，其可合成大量的β-葡萄糖醛酸酶排入膽汁中，β-葡萄糖醛酸酶能將結合型膽紅素水解為非結合型膽紅素，而非結合膽紅素能與膽汁中游離的鈣離子結合形成膽紅素鈣沉淀，形成膽紅素結石核心，最終不斷聚集形成結石。

本研究中的黃疸主要指膽汁淤積性黃疸，也稱為阻塞性黃疸，其原因很多，主要有膽管直徑狹窄、膽管成角及乳頭狹窄[21]等。術前伴發黃疸的患者多伴有先天性的膽道系統解剖異常，正是先天存在的解剖變異誘發了結石復發，而黃疸與術后結石復發并無直接關系。相關研究也報道，黃疸是腔鏡取石術后復發的影響因素，但并不是誘發膽總管結石復發的直接原因，進一步研究造成膽汁淤積的解剖原因才是減少術后結石復發的根本措施。

最后，手術方式的選擇對于膽總管結石復發具有至關重要的影響。LC+LCBDE與LC+EST是目前膽道結石患者最常用的兩種微創治療方式。EST操作更簡單，技術難度小，更容易掌握，因此臨床開展也相對廣泛。但本研究結果顯示，相較EST，LCBDE術后膽總管結石復發率更低，我們的研究與文獻報道[22]一致。其原因可能是LCBDE對膽道的損傷更小[23]，從而可有效保證膽道、Oddi括約肌的正常生理結構與功能，因此其術后膽總管結石復發率也更低。

綜上所述，腹腔鏡治療膽囊結石合并膽總管結石術后結石復發的危險因素是多方面的，同時本研究結果也表明膽道鏡下膽總管切開取石較十二指腸鏡下括約肌切開取石術復發率更低。但臨床治療中應個體化、多方面地分析，積極尋找誘發結石的病因，從根源上去除引起結石復發的相關危險因素，以更有效地減少膽總管結石的復發。本文雖然詳細檢索了近年相關文獻，但仍存在一定的不足與局限性，一方面本文分析納入的文獻數量較少，且多為回顧性分析，可能存在發表偏倚。另一方面本文進行meta分析時因部分研究標準未能統一，未能具體區分患者的具體情況進行亞組分析。最后一方面是本次meta 分析僅僅研究了7個與膽總管結石復發相關的危險因素，其他可能有關因素未能納入研究分析，因此本文所得研究結果有待樣本量更大、更詳細的研究進行佐證。