肝動脈化療栓塞聯合放療治療中晚期原發性肝細胞癌的近期療效

陳一平， 王彩虹， 林清鋒， 洪金省,3， 陳仲武， 陳金梅,3

80%以上原發性肝細胞癌(肝癌)患者就診時已是中晚期，喪失了根治機會。肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是中晚期肝癌患者的主要治療手段之一。由于肝臟是由肝動脈和門靜脈雙重供血，單純TACE無法達到根治目的，局部復發是治療失敗的主要原因[1]。隨著放射治療(radiotherapy，RT)設備和精確RT技術的進展，尤其是影像引導放射治療(image guide radiation therapy，IGRT)和立體定向RT技術的應用，使得越來越多的肝癌患者獲益[2-3]。已有研究提示，TACE聯合RT治療肝癌的效果較單純TACE 更好，但不良反應(如肝功能異常等)的發生率也隨之增加[4]。對于RT和TACE聯合的時機和方式，以及哪些患者能從聯合治療中獲益，尚無明確的研究結果。本研究擬采用回顧性隊列研究，通過配對方法平衡協變量的影響，比較RT聯合TACE治療和單純TACE治療的效果和毒性反應，以期為中晚期肝癌患者制訂臨床治療方案提供相關證據。

1 對象與方法

1.1對象 收集2009年1月-2019年12月初次診斷且無法手術的中晚期肝癌患者。入選標準：(1)年齡18～90歲。(2)經活檢病理確診或符合肝癌的臨床診斷標準。(3)Child-Pugh分級為A或B級。(4)卡氏評分>70。(5)無肝外轉移。排除標準：(1)未完成既定治療方案。(2)治療期間出現新的肝內或肝外轉移灶。

1.2治療方法 所有患者均給予TACE治療、保肝及對癥支持等綜合治療。TACE+RT組患者于TACE結束后3～4周開始實施RT。

TACE：術前禁食4 h，腹股溝備皮，取仰臥位，應用Seldinger技術穿刺股動脈，插入Yashino導管到肝固有動脈行造影術，觀察肝臟動脈血供情況及肝內腫瘤染色情況。先通過導管分別緩慢注入絲裂霉素10 mg、順鉑60 mg、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil, 5-Fu)1 000 mg，再從導管緩慢注入混懸液20 mL(5-Fu 250 mg和碘油)行栓塞治療。栓塞治療后再次造影觀察栓塞效果。每4周進行1次，共1～3次。

RT：采用三維適形RT或調強適形RT方法。體部熱塑膜固定體位，采用螺旋CT增強掃描定位，層距3 mm。在治療汁劃系統中勾畫出大體靶區(gross tumor volume, GTV)，計劃靶區(planning tumor volume, PTV)是GTV外放1～1.5 cm，遇解剖屏障修回。使用Pinnacle或Rastation計劃系統設計3～5野計劃并優化方案，使D95包繞PTV。予直線加速器6MV-X線照射，照射劑量50～56 Gy，每次2 Gy，分25～28次完成，每周照射5次。

表1 225例肝癌患者的一般資料

1.3近期療效和治療相關毒性反應的判定標準 根據實體瘤療效評價標準(RECIST V1.1)判定患者治療后腫瘤緩解情況。影像學復查方法采用腹部彩色超聲和(或)CT增強掃描、胸部CT平掃，必要時行骨ECT掃描和腦MRI增強掃描。評估時間為治療后3月。采用美國國立癌癥研究所常規毒性判定標準4(NCI-CTC V4.0)評估惡心、嘔吐、骨髓抑制以及肝功能異常等治療相關不良反應的程度。

2 結 果

2.1近期療效 TACE+RT組完全緩解2例，部分緩解59例，穩定13例，進展1例；單純TACE組完全緩解0例，部分緩解76例，穩定63例，進展11例。兩組的客觀有效率分別為81.3%和50.7%，差別有統計學意義(χ2=19.745，P<0.001)。TACE+RT組TACE前肝臟CT平掃顯示肝臟腫瘤邊界不清，TACE后CT平掃顯示的碘油沉積可指引RT的靶區勾畫，聯合治療使肝臟腫瘤進一步縮小(圖1)。

TACE：經肝動脈化療栓塞. A：TACE前；B：TACE后；C：放療前；D：放療后3月.圖1 TACE聯合放療治療肝癌前后的影像學資料Fig.1 Image data before and after TACE combined with radiotherapy for primary hepatic cancer

2.2毒性反應 最常見的毒性反應包括惡心、嘔吐等消化道反應以及骨髓抑制和肝功能異常。所有患者在治療期間均伴有不同程度的惡心、嘔吐，應用止吐藥后緩解。TACE+RT組和單純TACE組的丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶升高2.5倍以上者分別有24例(32.0%)和35例(23.33%)，差別無統計學意義(χ2=1.941，P=0.164)；Ⅱ度以上白細胞計數下降分別有45例(60.0%)和71例(47.3%)，差別無統計學意義(χ2=3.212，P=0.073)。

3 討 論

TACE和RT是無法進行手術治療的中晚期肝癌患者的主要治療手段，但單純TACE或RT治療的療效均有待提高。理論上，兩者序貫聯合應用能提高中晚期肝癌的療效，主要是基于以下原因：(1)TACE治療后能有效縮小腫瘤體積，縮小RT的靶區，從而提高照射劑量。(2)TACE主要殺傷腫瘤中心部位的細胞，而RT主要殺傷腫瘤病灶邊緣區的細胞，兩者有很好的空間協同作用，可以抑制術后殘余的癌細胞，尤其是由門靜脈供血且氧合好的病灶，RT更加有效。(3)TACE治療后沉積在腫瘤的碘油有利于RT靶區的勾畫和體位驗證。(4)TACE中應用的化療藥物對RT有一定的放射增敏作用。兩者相輔相成，可能成為一種新的治療選擇。

本研究發現，TACE聯合RT可顯著改善中晚期肝癌的近期療效，且骨髓抑制和肝功能損害并未顯著增加，局部緩解率較高，與文獻報道相近[5-7]。TACE+RT組和單純TACE組的客觀有效率分別為81.3%和50.7%，略高于文獻報道[8]，原因可能是本組有69.3%患者采用調強RT手段，并且多數患者的靶區勾畫是基于MRI圖像。本研究中TACE+RT組毒副作用并未明顯增加。而Huo等[4]報道，兩者聯合治療，肝功能受損、胃及十二指腸潰瘍不良反應的發生率高于單純TACE，原因可能是不同研究采用不同的RT方式和藥物，靶區勾畫的依據也不同。

綜上所述，TACE聯合RT治療中晚期肝癌的有效率較單純TACE明顯提高，且毒副反應未明顯增加，值得進一步研究和臨床推廣。但因本研究是回顧性隊列研究，存在一定局限性，尚需進行前瞻性隨機對照研究進一步驗證。