芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療慢性心力衰竭的臨床療效及其對血清基質裂解素2水平的影響

蘇成標，許錦榮，陳龐何，呂 冬，李善敬，唐燕平 （廣東醫科大學附屬第二醫院 .急診科；.心血管內科，廣東湛江 54003）

慢性心力衰竭(CHF)為絕大多數心臟病終末期的必然表現，難以根治且易復發。據統計，CHF患者2年病死率為37%，6年病死率可達82%，已成為最危險的心血管病癥[1]。沙庫巴曲纈沙坦鈉片具有拮抗血管緊張素受體、抑制腦啡肽酶的作用。中醫藥治療CHF具有多途徑、多靶點、不良反應少等獨特優勢。芪藶強心膠囊和沙庫巴曲纈沙坦鈉片對CHF均有一定的治療作用，但二者聯合應用鮮有報道，且作用機制尚未闡明。基質裂解素2(ST2)在壓力和容量負荷增加時參與心肌纖維化，而芪藶強心膠囊可通過抑制ST2抑制心肌纖維化機制[2]。本研究通過觀察芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療CHF的效果，探討了該作用機制是否與血清ST2水平有關，以期為CHF的治療提供更多的思路及臨床依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料

經我院倫理委員會同意批準，選取2018年2月－2019年5月CHF患者74例，隨機分為對照組和觀察組，每組37例。其中對照組男21例，女16例，年齡39～77歲，平均年齡(58.39±8.06)歲；病程1～10 a，平均病程(4.47±1.58) a，心功能分級：Ⅱ級14例，Ⅲ級15例，Ⅳ級8例；基礎疾病：冠心病20例，擴張型心肌病10例，高血壓性心臟病7例。觀察組男22例，女15例，年齡39～78歲；平均年齡(59.06±8.52)歲；病程1～11 a，平均病程(4.53±1.65) a，心功能分級：Ⅱ級13例，Ⅲ級17例，Ⅳ級7例；基礎疾病：冠心病22例，擴張型心肌病9例，高血壓性心臟病6例。兩組患者一般資料的差異無統計學意義(P>0.05)，具可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)符合《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》中有關診斷標準[3]；(2)心功能Ⅱ～Ⅳ級；(3)患者及家屬知情并簽署承諾書。

1.2.2 排除標準 (1)急性心力衰竭；(2)合并未控制的感染；(3)急性心肌梗死、心源性休克；(4)嚴重電解質紊亂。

1.3 治療方法

兩組均給予擴血管、利尿、強心等對癥治療。對照組在此基礎上給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片(北京諾華制藥有限公司，國藥準字J20171054)治療。起始劑量為50 mg/次，口服，2次/d，2周內逐漸增至200 mg/次，2次/d。觀察組給予芪藶強心膠囊(石家莊以嶺藥業股份有限公司，國藥準字Z20040141聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療。沙庫巴曲纈沙坦鈉片用法同對照組，芪藶強心膠囊4粒/次，口服，3次/d。兩組均持續用藥1個月。

1.4 檢測方法

空腹抽取3 mL靜脈血，離心(3 000 r/min，5 min，離心半徑5 cm)，取血清，N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)以電化學發光免疫法測定，ST2以酶聯免疫吸附法測定，試劑盒購自Critical公司。

1.5 觀察指標

觀察兩組的臨床療效，以及治療前后心臟收縮和舒張功能指標，包括左室射血分數(LVEF)、每分輸出量(CO)、每搏輸出量(SV)，以HP 5500心臟超聲儀(美國)測定；同時比較兩組患者治療前后血清ST2和NT-proBNP水平以及安全性。

1.6 療效標準[3]

心功能改善>2級或心衰基本控制為顯效；心功能改善1級為有效；未達到上述標準為無效。

1.7 統計學處理

采用SPSS21.0統計分析軟件，計量資料以±s表示，采用t或配對t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗；有序分類資料采用秩和檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率為94.59%，對照組為72.97%，觀察組的臨床療效優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效的比較 例(%)

2.2 心臟收縮和舒張功能指標

治療后兩組LVEF、CO、SV均高于治療前，且觀察組更顯著(P<0.01)。詳見表2。

2.3 ST2和NT-proBNP水平

治療后兩組血清ST2和NT-proBNP水平均低于治療前低，且以觀察組更顯著(P<0.01)。詳見表3。

2.4 不良反應

兩組治療期間一般情況檢查及實驗室檢查(肝、腎功能，血、尿常規，心電圖等)，均未發現與藥物相關的不良反應。

表2 兩組心臟收縮和舒張功能指標對比 (±s，n=37)

表2 兩組心臟收縮和舒張功能指標對比 (±s，n=37)

與同組治療前比較：a P<0.01；與對照組治療后比較：bP<0.01

images/BZ_45_207_447_2273_579.png觀察組對照組44.85±4.12 44.39±3.96 53.08±3.82ab 4.90±0.68ab 56.52±6.39ab 49.26±4.03a 3.57±0.48 3.62±0.534.35±0.62a 44.36±5.14 45.09±5.2852.13±7.05a

表3 兩組血清ST2和NT-proBNP水平的比較 (±s，n=37)

表3 兩組血清ST2和NT-proBNP水平的比較 (±s，n=37)

與同組治療前比較：a P<0.01；與對照組治療后比較：bP<0.01

images/BZ_45_207_871_2273_1004.png觀察組對照組51.26±3.38 50.83±3.09 38.25±2.76ab 1 519.06±294.43ab 43.76±3.41a 3 238.17±306.24 3 275.29±325.812 291.75±342.06a

3 討論

CHF發病機制復雜，且尚未完全闡明。現階段，血流動力學為指導CHF血流動力學惡化治療及評估療效的主要學說，而神經內分泌學說也是藥物治療的主要靶點。因此，針對CHF發病機制的研究對抗CHF特色治療方案的探討具有重要指導意義。

沙庫巴曲纈沙坦鈉片為血管緊張素-腦啡肽酶抑制劑，由纈沙坦和沙庫巴曲組成，具有阻滯血管緊張素受體、抑制腦啡肽酶的雙重作用，同時可共同發揮心血管保護作用。研究發現，沙庫巴曲纈沙坦鈉片可降低發動蛋白相關蛋白1(Drp1)水平，抑制線粒體分裂，發揮其抗CHF作用[4]。Trived等[5]研究發現，沙庫巴曲纈沙坦鈉片可通過降低組織金屬蛋白酶抑制劑-2(TIMP-2)、轉化生長因子β(TGF-β)而減少梗死心肌邊緣區纖維化，可能為其心血管保護機制。

中醫認為，心陽式微、心氣虛乏為CHF基本病機，而血運無力、津運失常、濕聚為水、絡脈瘀阻可累及多臟腑、全身絡脈，日久致臟腑組織腫大變形、絡息成積，故血瘀絡阻為發展加重的結果。運用中醫絡病理論治療CHF，不僅要益氣溫陽以治本，更要切斷血瘀絡阻這一病理中心環節，方可扭轉病勢。芪藶強心膠囊重用益氣溫陽藥以治本，輔以活血通絡藥，阻斷血瘀阻絡，并兼利水消腫以治標。方中黃芪、附子為君藥，附子溫陽化氣，黃芪益氣利水；人參、葶藶子、丹參為臣藥，人參補氣通絡，葶藶子瀉肺利水，丹參和血活血，以治氣陽虛乏、水濕停聚、絡脈瘀阻三大病理變化；玉竹養心陰，陳皮暢氣機，香加皮強心利尿，澤瀉利水消腫，紅花活血化瘀，共為佐藥；桂枝溫陽化氣，辛溫通絡，兼引諸藥入絡，為使藥。黃芪為芪藶強心膠囊的主要有效成分，可調節腎素-血管緊張素系統。鈣瞬變為心肌細胞舒張、收縮的基礎，發生過程與肌漿網鈣泵、受磷蛋白、Ryanodine受體密切相關[6]。姬艷蘇等[7]研究顯示，黃芪可通過促進肥大心肌細胞鈣轉運蛋白mRNA轉錄水平及蛋白含量恢復，改善鈣循環，進而改善舒張、收縮功能。同時，芪藶強心膠囊具有增加心肌收縮力、改善血流動力學、利尿消腫、擴血管等作用，可有效改善心力衰竭癥狀[8]。本研究結果顯示，觀察組總有效率較對照組高，治療后觀察組LVEF、CO、SV高于對照組，表明芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療CHF患者，可起到協同效果，改善心臟收縮和舒張功能，提高療效。NT-proBNP為診斷CHF敏感標志物，與病情程度呈正相關。本研究中，觀察組治療后血清NT-proBNP水平較對照組低，進一步顯示芪藶強心膠囊對CHF的治療效果。同時，兩組均未發現與藥物相關不良反應，提示聯合用藥安全性高。

隨著CHF病程的進展，損傷心肌細胞產生氧自由基而對其造成進一步損害，并刺激神經末梢，引起基質降解、心室重構。ST2為白介素1受體，由心室受機械應力而分泌。動物實驗顯示，ST2在壓力和容量負荷增加時參與心肌纖維化[9]。芪藶強心膠囊抑制基質金屬蛋白(MMP)活性、調節MMP/TIMP平衡，可能為其抑制心肌纖維化機制[10]。本研究中，觀察組治療后血清ST2水平較對照組低，提示芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉片降低血清ST2水平可能為其抑制CHF心肌纖維化、改善心功能的另一機制。

綜上可知，芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療CHF患者，可改善心臟收縮和舒張功能，降低血清ST2、NT-proBNP水平，療效顯著，安全性高。