醋酸阿比特龍原料藥粒度分析方法研究

劉 玲，官倩倩，李 寧，楊慈海

（1. 湖北省荊門市食品藥品投訴舉報與藥品不良反應監測中心，湖北 荊門 448000； 2. 湖北百科亨迪藥業有限公司，湖北 荊門 448000； 3. 湖北省荊門市食品藥品質量檢驗所，湖北 荊門 448124）

醋酸阿比特龍（abiraterone acetate）是一種CYP17抑制劑，與潑尼松聯用可治療既往接受含多烯紫杉醇化學治療（簡稱化療）轉移去勢難治性前列腺癌。本研究中根據醋酸阿比特龍的理化性質，依據2015 年版《中國藥典（四部）》[1]，并參考文獻[2-11]，建立了醋酸阿比特龍原料藥粒度分析方法。現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Mastersize 3000 型激光粒度分析儀（英國馬爾文儀器有限公司，精度為0.01 ～3 500 μm）；KQ-250 型超聲振蕩器（昆山超聲儀器有限公司，功率250 W）；XW-80A 型旋渦混合器（上海隆拓儀器設備有限公司，轉速為2 800 r/min）；BP211D 型電子天平（德國Sartorius 公司，千分之一）。

1.2 試藥

醋酸阿比特龍原料藥（湖北百科亨迪藥業有限公司，批號為171201，180101，180201）；標準粒子（英國馬爾文儀器有限公司，規格為QAS3002）；水為純化水；聚山梨酯-80（分析純）。

2 方法與結果

2.1 儀器操作條件

選擇濕法粒度測試。激光粒度分析儀參數設置：顆粒折射率為1.580，遮光度為10% ～20%，顆粒模型為非球形，分散介質為水（折射率為1.33）。分析模型為通用模型，靈敏度為通用（默認），樣品的測量時間為12 s，背景的測量時間為12 s，泵轉速為1 700 r/min。

2.2 溶液制備

2%聚山梨酯-80 溶液：加聚山梨酯-80 20 mL 置1 000 mL 容量瓶中，搖勻，用高純水稀釋至刻度，強烈振搖，靜置，使溶液平衡，經0.45 μm 醋酸纖維素微孔濾膜濾過，取續濾液，即得。

樣品溶液：取醋酸阿比特龍樣品0.15 g，精密稱定，放入潔凈的測量管，加入2%聚山梨酯-80 溶液10 mL，用旋渦混合器混合30 s，超聲處理2 min，即得。

2.3 操作步驟

采用激光粒度分析儀標準濕法進樣器，清洗完成后，掃描空白溶液（純化水）；再將樣品溶液倒入空白溶液中，遮光度為10% ～20%，開始掃描。在測量完1 個樣品后，采用純化水清洗系統，重復操作。

2.4 方法學考察

2.4.1 準確度試驗

取標準粒子QAS3002 對照品（批號為02）6 份，每份2.5 g，精密稱定，按醋酸阿比特龍濕法測定，結果的RSD為2.2% （n=6），符 合 規 定。標 準d0.5規 定 為61.594±6.159，6 次測定結果分別為59.9，60.0，59.7，59.5，56.7，58.1 μm，RSD為2.2%≤5%。粒度分布圖見圖1。

圖1 標準粒子粒度分布圖

2.4.2 精密度考察

方法精密度：稱取樣品（批號為171201）6 份，同法制備樣品溶液，置樣品倉中，同法檢測。結果見表1，符合規定。標準規定為d0.1，d0.5，d0.9的RSD（n=6）均不得超過15%。粒度分布圖見圖2。中間精密度：在不同日期由不同操作人員重新制備溶液。稱取樣品（批號為171201）6 份，同法制備樣品溶液，置樣品倉中，同法檢測。結果見表2，符合規定。標準規定為d0.1，d0.5，d0.9的RSD（n=6）和d0.1，d0.5，d0.9的RSD（n=12）均不得超過15%。

2.4.3 耐用性試驗

改變超聲時間：將超聲時間改為1 min 50 s 和2 min 10 s，其他條件不變。稱取樣品（批號為171201）6 份，同法制備樣品溶液，置樣品倉中，同法檢測。結果見表3，符合規定。標準規定為d0.1，d0.5，d0.9的RSD（n=6）均不得超過15%。

表1 方法精密度考察結果（n=6）

圖2 醋酸阿比特龍粒度分布圖

表2 中間精密度考察結果

表3 改變超聲時間耐用性試驗結果（n=6）

改變遮光度：將遮光度改為5% ～10%和20% ～25%，其他條件不變。稱取樣品（批號為171201）6 份，同法制備樣品溶液，置樣品倉中，同法檢測。結果見表4，符合規定。標準規定為d0.1，d0.5，d0.9的RSD（n=6）不得超過15%。

表4 改變遮光度耐用性試驗結果（n=6）

改變泵轉速：將儀器的泵轉速改為1 600 r/min 和1 800 r/min，其他條件不變。稱取樣品（批號為171201）6 份，同法制備樣品溶液，置樣品倉中，同法檢測。結果見表5，符合規定。標準規定為d0.1，d0.5，d0.9的RSD（n=6）不得超過15%。

表5 改變泵轉速耐用性試驗結果（n=6）

2.5 樣品檢測

稱取樣品（批號分別為171201，180101，180201）各2 份，同法檢測。結果見表6。

表6 樣品檢測結果

3 討論

3.1 分析方法選擇

馬爾文3000 型激光粒度分析儀可應用于濕法和干法測試粒度，干法需配備吸塵裝置，且空氣壓力也有要求。醋酸阿比特龍原料藥不溶于水，且粒徑較小，易團聚，故采用2%聚山梨酯-80 溶液作為分散劑，經旋渦混合器混合30 s，讓樣品充分分散均勻，用水作為測試分散溶劑，濕法進行測試，避免干法測試污染實驗室環境。

3.2 測試參數選擇

對于粒徑測試，排除不同儀器間的誤差外，顆粒折射率和分散介質的折射率是物質固有的特性，不能改變。超聲強度、超聲時間、攪拌速度對濕法測試粒徑結果有影響，根據醋酸阿比特龍原料藥理化性質，經過摸索篩選確定混旋30 s，然后放入KQ-250 型超聲振蕩器中超聲2 min，樣品能很好濕潤并均勻分散，得到較好的測定效果。

3.3 耐用性試驗因素確定

超聲強度和超聲時間長短、遮光度比例、攪拌速度是影響測試結果的主要因素。試驗選取1 批醋酸阿比特龍原料藥將超聲時間在±10 s 進行試驗；將遮光度上下限各增加和減少5%進行試驗，樣品量的多少直接影響到遮光度，通過對遮光度耐用性的考察，樣品量為0.05 ～0.20 g 時，遮光度即為5% ～25%；將泵轉速增減100 r/min 進行試驗，上述參數的改變對檢測結果均無顯著影響，方法的耐用性符合要求。

綜上所述，本研究中測得醋酸阿比特龍原料藥的粒徑結果中，d0.1，d0.5，d0.9均符合要求。