左旋氨氯地平單藥治療原發(fā)性高血壓療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

楊 甜，蔡旭陽(yáng)，蔣學(xué)華，吳 斌，徐

（1. 四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041； 2. 四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041）

慢性非傳染性疾?。ê?jiǎn)稱慢性病）已成為影響我國(guó) 乃至全球居民健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]，高血壓是患病率較高的慢性病之一，也是心腦血管病重要的危險(xiǎn)因素，給家庭和國(guó)家造成了沉重負(fù)擔(dān)。研究顯示，降血壓藥物中鈣通道阻滯劑（CCB）的使用率高達(dá)54.3%[2-3]。左旋氨氯地平（LA）是我國(guó)擁有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗高血壓藥物，于1999 年獲得全球上市，屬于國(guó)家1.3 類創(chuàng)新藥，與第一代CCB（如硝苯地平）相比，具有生物半衰期長(zhǎng)、降壓平穩(wěn)等優(yōu)點(diǎn)[4]。目前，已有大量臨床研究探討LA 的療效及安全性，但單個(gè)研究的樣本量有限，論證強(qiáng)度受限。也有研究者采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法對(duì)LA 進(jìn)行評(píng)價(jià)，如與氨氯地平[5-6]或其他降壓方案[7-8]比較，但這些研究納入文獻(xiàn)有限，且未將LA 與各類降壓藥物進(jìn)行系統(tǒng)比較。本研究中擬通過(guò)循證藥學(xué)方法，評(píng)價(jià)LA 單藥方案臨床應(yīng)用的有效性，以期為左旋氨氯地平的臨床合理使用提供更全面的參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），語(yǔ)種限定為中文和英文。

研究對(duì)象：確診的原發(fā)性高血壓患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)為在未用抗高血壓藥的情況下，非同日3 次測(cè)量，收縮壓（SBP）≥140 mmHg 和（或）舒張壓（DBP≥90 mmHg，可診斷為高血壓?；颊呒韧懈哐獕菏?，目前正在服用抗高血壓藥，血壓雖低于140/90 mmHg，也診斷為高血壓[1]。

干預(yù)措施：LA 單藥治療。試驗(yàn)組患者給予LA；對(duì)照組患者使用其他一線抗高血壓藥物，如其他CCB、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB）、β 受體拮抗藥（β-B）、利尿劑等。排除僅有1個(gè)RCTs 報(bào)告的干預(yù)措施。

結(jié)局指標(biāo)[9]：SBP 降低值，DBP 降低值。判斷標(biāo)準(zhǔn)分為，顯效，DBP 下降≥10 mmHg 且降至正常或下降＞20 mmHg；有效，DBP 下降＜10 mmHg，但已降至正?；蛳陆?0 ～19 mmHg，或收縮壓下降≥30 mmHg；無(wú)效，血壓下降未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。以前兩者合計(jì)為總有效。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Ovid Medline，Ovid Embase，Cochrane library，CNKI，CBM，VIP，Wanfang data 數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均從自建庫(kù)至2017 年11 月20 日。中文檢索詞包括“高血壓”“左旋氨氯地平”“隨機(jī)”等；英文檢索詞包括“l(fā)evamlodipine”“hypertension”“random*”等。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，排除不相關(guān)的文獻(xiàn)后進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩。文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取均由2 位研究人員背對(duì)背獨(dú)立進(jìn)行，并交叉核對(duì)結(jié)果。

提取納入研究的以下數(shù)據(jù)：基本信息，包括作者、文章的發(fā)表年份等；研究對(duì)象的基本特征，包括試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量、年齡、性別分布、干預(yù)措施（給藥劑量、給藥途徑、給藥頻次）等；偏倚信息（隨機(jī)方法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性數(shù)據(jù)報(bào)告、盲法、分配隱藏等）；結(jié)局指標(biāo)（SBP 降低值、DBP 降低值、總有效率）。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

參考Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦條目評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。連續(xù)性變量資料SBP 與DBP 降低值使用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（MD）及95%的可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量；二分類變量資料有效率使用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，并參考I2評(píng)估異質(zhì)性大小。若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，即P ＞0.10，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，必要時(shí)進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與質(zhì)量評(píng)價(jià)

基于檢索策略初篩3 168 篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后得到1 257 篇相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀文章標(biāo)題和摘要后排除836 篇，閱讀全文復(fù)篩后排除300 篇，最終納入121 個(gè)RCTs，共13 785 例受試者，試驗(yàn)組6 905 例，對(duì)照組6 880 例。82項(xiàng)研究報(bào)道了血壓降低值，115 項(xiàng)研究報(bào)道了總有效率。根據(jù)對(duì)照分組，納入研究中91 個(gè)RCTs 與其他CCB比較，20 個(gè)RCTs 與ARB 比較，12 個(gè)RCTs 與ACEI 比較，2 個(gè)RCTs 與利尿劑比較。20 個(gè)RCTs（16.53%）報(bào)道了隨機(jī)方法；8 個(gè)RCTs（6.61%）提及有受試者中斷治療、退出或失訪；5 個(gè)RCTs（4.13%）采用了盲法（3 個(gè)單盲，2 個(gè)雙盲）；納入研究的分配隱藏均不清楚。

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 LA 對(duì)比其他CCB

血壓降低值：共55 個(gè)研究（試驗(yàn)組3 267 例，對(duì)照組3 260 例），結(jié)果見表1?？梢?，LA 降低SBP 和DBP 的效 果 優(yōu) 于 氨 氯 地 平（27 個(gè)RCTs）、硝 苯 地 平（21 個(gè)RCTs）、非洛地平（7 個(gè)RCTs），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)氨氯地平、硝苯地平分別進(jìn)行敏感性分析，去除高血壓分級(jí)分期差異大的研究[10-16]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果穩(wěn)定。

總有效率：共91 個(gè)研究（試驗(yàn)組5 325 例，對(duì)照組5 291 例），結(jié)果見表2?？梢?，LA 總有效率優(yōu)于硝苯地平（56 個(gè)RCTs）、氨氯地平（28 個(gè)RCTs）、非洛地平（5 個(gè)RCTs）、尼群地平（2 個(gè)RCTs），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2 LA 對(duì)比ARB

血壓降低值：共20 個(gè)研究（試驗(yàn)組993 例，對(duì)照組987 例），結(jié)果見表1?？梢姡琇A 降低SBP 的效果優(yōu)于坎地沙坦（2 個(gè)RCTs），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與氯沙坦（5 個(gè)RCTs）、替米沙坦（5 個(gè)RCTs）、厄貝沙坦（3 個(gè)RCTs）、纈沙坦（5 個(gè)RCTs）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；降低DBP的效果與對(duì)照組（氯沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、坎地沙坦）相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)氯沙坦、厄貝沙坦組分別進(jìn)行敏感性分析，去除高血壓分級(jí)分期差異大的研究[17-20]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果穩(wěn)定。

總有效率：共10 個(gè)研究（試驗(yàn)組541 例，對(duì)照組540 例），結(jié)果見表2。可見，LA 總有效率與對(duì)照組（氯沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、坎地沙坦）相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.3 LA 對(duì)比ACEI

血壓降低值：共5 個(gè)研究（試驗(yàn)組409 例，對(duì)照組400 例），結(jié)果見表1。可見，LA 降低SBP 和DBP 效果與貝那普利差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)貝那普利進(jìn)行敏感性分析，去除高血壓分級(jí)分期差異大的研究[21-23]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果穩(wěn)定。

總有效率：共12 個(gè)研究（試驗(yàn)組525 例，對(duì)照組497 例），結(jié)果見表2?？梢姡琇A 總有效率優(yōu)于依那普利（3 個(gè)RCTs）、咪達(dá)普利（2 個(gè)RCTs），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與貝那普利（5 個(gè)RCTs）、卡托普利（2 個(gè)RCTs）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.4 LA 對(duì)比利尿劑

血壓降低值：共2 個(gè)研究（試驗(yàn)組178 例，對(duì)照組206 例），結(jié)果見表1。可見，LA 降低SBP 和DBP 效果優(yōu)于吲達(dá)帕胺組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總有效率：共2 個(gè)研究（試驗(yàn)組178 例，對(duì)照組206例），結(jié)果見表2?？梢?，LA 總有效率與吲達(dá)帕胺組的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 SBP 和DBP 降低值的Meta 分析結(jié)果

表2 總有效率的Meta 分析結(jié)果

3 討論

本研究結(jié)果顯示，LA 單藥降低SBP、DBP 及總有效率的療效均優(yōu)于氨氯地平、硝苯地平、非洛地平。在降低SBP 方面，LA 優(yōu)于坎地沙坦，但不及比索洛爾、美托洛爾；在降低DBP 方面，LA 優(yōu)于拉西地平、依那普利、卡托普利，但不及貝那普利、比索洛爾、比索洛爾；在總有效率方面，LA 優(yōu)于依那普利、咪達(dá)普利，但不及美托洛爾。因以上對(duì)照納入的研究數(shù)量有限，結(jié)論需謹(jǐn)慎對(duì)待。

文獻(xiàn)[5]（納入8 個(gè)RCTs）和文獻(xiàn)[6]（納入20 個(gè)RCTs）的研究結(jié)果顯示，LA 療效優(yōu)于氨氯地平，與本研究結(jié)論一致，但本研究中納入了更多RCTs，增加了樣本量，提高了合并結(jié)果的效度。易洪剛等[8]（納入17 個(gè)RCTs）研究結(jié)果顯示，LA 療效優(yōu)于吲達(dá)帕胺，其余各亞組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但大多顯示出左旋氨氯地平優(yōu)于對(duì)照組，與本研究結(jié)論一致，但本研究中比較了更多的亞組，且增加了近10 年的RCTs。柴文靜等[7]（納入44個(gè)RCTs 和CCTs）的研究結(jié)果顯示，與其他藥物相比（包括ACEI 類、其他CCB 類、利尿劑），馬來(lái)酸左旋氨氯地平降壓效率更高，但該研究每種對(duì)照只納入了1 項(xiàng)RCTs，證據(jù)質(zhì)量有限，本研究中進(jìn)行了更完善的亞組分析，結(jié)果顯示，LA 降壓效果優(yōu)于氨氯地平、硝苯地平、非洛地平，與其他降壓藥相比，療效尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。但本研究中也存在一定局限性，首先部分對(duì)照組藥物納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，結(jié)果有待進(jìn)一步證實(shí)；其次，納入研究多為中文文獻(xiàn)，部分文獻(xiàn)報(bào)道欠詳細(xì)，方法學(xué)質(zhì)量不高，故部分比較組研究間存在較大異質(zhì)性，本研究中采用亞組分析和敏感性分析核驗(yàn)了分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

建議今后左旋氨氯地平臨床研究更多以相對(duì)結(jié)果尚需進(jìn)一步證實(shí)的藥物為對(duì)照，嚴(yán)格遵循CONSORT 標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)方案，同時(shí)提高試驗(yàn)結(jié)果研究報(bào)告質(zhì)量，進(jìn)一步為左旋氨氯地平的臨床合理使用提供參考。