新型冠狀病毒肺炎老年患者的藥學(xué)監(jiān)護*

楊 黎，陳 燕，黃金路，張 毅，李星霞，孫習(xí)鵬，王 婧，郭 澄

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200233）

國家衛(wèi)生健康委員會《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》[以下簡稱“診療方案（試行第六版）”]中提到，老年人和有慢性基礎(chǔ)疾病者感染新型冠狀病毒后預(yù)后較差[1]。老年患者由于生理功能及病理反應(yīng)與其他患者存在顯著差異，導(dǎo)致治療過程中藥物體內(nèi)代謝及藥物效應(yīng)不同，同時由于合并基礎(chǔ)疾病用藥、基礎(chǔ)免疫力

低下等原因，致使臨床藥物療效不佳及不良反應(yīng)風險增加，給臨床治療帶來困難[2]。在此，結(jié)合診療方案（試行第六版）及中國藥學(xué)會《冠狀病毒SARS-CoV-2 感染：醫(yī)院藥學(xué)工作指導(dǎo)與防控策略專家共識（第二版）》[3]，從適宜的用法用量、藥品不良反應(yīng)的預(yù)防、不良藥物相互作用的規(guī)避、加強營養(yǎng)支持、應(yīng)激性疾病預(yù)防等方面，梳理老年患者在新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）臨床治療中的藥學(xué)監(jiān)護要點，以提高臨床治愈率。

1 新冠肺炎老年患者危重因素分析

新型冠狀病毒屬于β 屬冠狀病毒，基因特征與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARSr-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERSr-CoV）有明顯區(qū)別，主要經(jīng)呼吸道飛沫傳播和密切接觸傳播，人群普遍易感。根據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心的數(shù)據(jù)顯示，確診病例中，60 歲以上患者占31.2%，患高血壓、糖尿病、心血管疾病和呼吸道傳染性疾病的患者分別為12.8%，5.3%，4.2%，2.4%；粗病死率數(shù)據(jù)中，≥80 歲年齡組為14.8%；合并癥患者的粗病死率顯示，合并心血管疾病占10.5%，糖尿病占7.3% ，慢性呼吸道疾病占6.3% ，高血壓占6.0%[4]。

結(jié)合新冠肺炎老年患者的流行病學(xué)特點及臨床表現(xiàn)，分析老年人預(yù)后較差的危險因素主要有：1）老年患者多合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支氣管擴張癥、哮喘等氣道疾病，肺功能較差，氣道及肺泡上皮細胞功能不全，SARS-CoV-2 感染時出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥的概率更高，致呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征的風險更高；2）診療方案（試行第六版）提及，部分患者出現(xiàn)肌紅蛋白升高，部分危重患者肌鈣蛋白升高。大部分存在心血管疾病基礎(chǔ)的老年人心功能不全，低氧狀態(tài)易導(dǎo)致心功能進一步受損；3）老年患者多臟器功能不全，如肝腎功能較青壯年低下，腸道功能較弱，易導(dǎo)致水電解質(zhì)失衡、肝功能受損、凝血功能紊亂、菌群失衡（混合細菌感染風險增高），最終導(dǎo)致膿毒癥、休克的出現(xiàn)。故目前報道的老年合并基礎(chǔ)疾病患者預(yù)后較差，易進展為重癥或危重癥患者，為新冠肺炎的救治帶來較大難度。

2 藥學(xué)監(jiān)護要點

2.1 嚴格把握適應(yīng)證，避免不良藥物相互作用

對于患有慢性基礎(chǔ)疾病的老年患者，醫(yī)生應(yīng)詳細了解既往病史、既往用藥史及疾病控制情況。一方面，要做好基礎(chǔ)疾病及其癥狀的有效控制，避免抗病毒治療對基礎(chǔ)疾病的進一步損傷；另一方面，藥師應(yīng)根據(jù)基礎(chǔ)疾病的在用藥物，給出合理選用藥品及劑量的建議，規(guī)避不良合并用藥，降低藥物對臟器功能的損害程度。現(xiàn)行抗新型冠狀病毒的治療藥物與較多老年人用藥存在相互作用，需個體化調(diào)整基礎(chǔ)疾病的治療方案。新冠肺炎老年患者用藥監(jiān)護要點見表1。

表1 新冠肺炎老年患者用藥監(jiān)護要點

2.2 加強合并癥的藥學(xué)監(jiān)護

2.2.1 心血管疾病

高血壓、心衰：使用糖皮質(zhì)激素期間，應(yīng)注意監(jiān)測血壓，同時應(yīng)注意其體液潴留對血壓的影響。診療方案（試行第六版）提及的連花清瘟膠囊、金花清感顆粒、防風通圣丸等中成藥均含麻黃成分，服用期間也應(yīng)密切監(jiān)測血壓。

心律失常或結(jié)構(gòu)性心臟疾病：使用洛匹那韋/利托那韋可能導(dǎo)致PR 間期延長，合用維拉帕米時應(yīng)警惕房室傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生；使用糖皮質(zhì)激素期間，應(yīng)密切監(jiān)測血鉀，防止低鉀血癥致心律失常；使用利巴韋林導(dǎo)致老年患者發(fā)生心臟病和心肌梗死惡化的風險更高，應(yīng)避免使用；使用磷酸氯喹易引起竇房結(jié)抑制，導(dǎo)致心律失常、休克，嚴重時可發(fā)生阿-斯綜合征而導(dǎo)致死亡，使用期間禁止使用喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、三唑類抗真菌藥物等抗菌藥物，以及多潘立酮、西沙比利等胃動力藥物、以免QT 間期延長，導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室速風險。高脂血癥：使用洛匹那韋/利托那韋期間，因存在明顯藥物相互作用，可導(dǎo)致他汀類藥物體內(nèi)蓄積，發(fā)生肝功能損害、橫紋肌溶解等他汀類不良反應(yīng)的風險增加，故應(yīng)治療期間避免使用辛伐他丁、洛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，推薦使用普伐他汀或氟伐他汀。

房顫：使用洛匹那韋/利托那韋時，可致華法林代謝增加，抗凝療效減弱；生脈注射液、參附注射液含人參、紅參，可使抗凝藥效減弱；洛匹那韋/利托那韋可抑制利伐沙班代謝，導(dǎo)致體內(nèi)濃度增高；血必凈注射液中含多種活血成分（紅花、丹參），均可使出血不良反應(yīng)風險增加。故建議治療期間使用肝素制劑維持房顫患者的抗凝治療，并密切監(jiān)測凝血指標，若使用華法林，需增加INR 監(jiān)測的頻率，必要時結(jié)合華法林基因檢測結(jié)果個體化給藥。

2.1.2 呼吸道疾病

合并氣道基礎(chǔ)疾病的新冠肺炎老年患者治療期間，氣道用藥調(diào)整及藥學(xué)建議如下：1）若使用洛匹那韋/利托那韋，應(yīng)停用含丙酸氟替卡松、沙美特羅的吸入制劑，因其可以增加丙酸氟替卡松、布地奈德、沙美特羅體內(nèi)濃度，前者可導(dǎo)致全身性皮質(zhì)類固醇效應(yīng)，后者易使老年患者心血管不良反應(yīng)發(fā)生風險增高。建議使用不含氟替卡松、沙美特羅制劑的吸入制劑或使用全身性糖皮質(zhì)激素，地塞米松可能導(dǎo)致洛匹那韋/利托那韋濃度降低，故治療期間推薦使用甲潑尼龍改善急性氣道癥狀；2）老年患者使用利巴韋林極易引起呼吸困難、胸痛，不建議使用；3）α-干擾素（IFN-α）的霧化吸入屬超說明書適應(yīng)證用藥，其注射劑輔料可能對氣道造成刺激，霧化時應(yīng)密切觀察患者的氣道反應(yīng)，如有氣急或氣道痙攣，應(yīng)立即停藥，可給予支氣管擴張劑或甲潑尼龍靜脈制劑，緩解氣道痙攣。

2.1.3 糖尿病

抗新型冠狀病毒治療推薦用藥中，洛匹那韋/利托那韋、糖皮質(zhì)激素以及可能使用的喹諾酮類抗菌藥物等，易導(dǎo)致血糖異常（血糖升高或降低均有臨床報道），老年人較青壯年更易發(fā)生。治療期間應(yīng)密切監(jiān)測血糖，避免大劑量及長療程使用，以免造成類固醇性糖尿病，必要時可給予胰島素控制血糖。

2.1.4 癲癇

使用拉莫三嗪、丙戊酸鈉抗癲癇治療的老年患者，使用洛匹那韋/利托那韋時，可能導(dǎo)致抗癲癇效果減弱，癲癇控制不佳；合用苯妥英、卡馬西平可使洛匹那韋/利托那韋體內(nèi)藥物濃度降低。治療期間建議換用其他抗癲癇藥物，如左乙拉西坦等。

2.2 用法用量適宜，避免體內(nèi)蓄積

2.2.1 老年患者藥物體內(nèi)代謝的主要影響因素

1）胃酸分泌減少，胃液pH 升高，胃腸蠕動減慢，小腸吸收面積減少，可不同程度地影響藥物吸收；局部血液循環(huán)較差，對于皮下、肌肉注射等吸收減慢，因此新冠肺炎急癥、重癥患者宜采用靜脈給藥。2）體脂比例增高，影響脂溶性、水溶性藥物體內(nèi)分布，同時老年人血漿白蛋白較低，對于高蛋白結(jié)合率藥物易造成體內(nèi)蓄積。3）肝細胞數(shù)減少，肝血流量減少，對經(jīng)肝臟代謝的藥物產(chǎn)生影響。4）腎血流量、腎小球濾過率較青壯年減少，使得主要經(jīng)腎臟排泄的藥物消除減少，造成藥物蓄積[5]。

2.2.2 藥物用法用量

鑒于上述原因，在對新冠肺炎老年患者的治療中，應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證，選擇適宜的劑型，給藥劑量應(yīng)盡可能結(jié)合肝腎功能個體化，必要時開展治療藥物監(jiān)測（TDM）。新冠肺炎老年患者治療藥物的用法用量見表2。

表2 新冠肺炎老年患者及肝腎功能不全患者治療藥物用法用量

2.3 營養(yǎng)支持，維持腸道菌群平衡

2.3.1 篩查營養(yǎng)風險

感染應(yīng)激時的高分解代謝可造成糖、脂肪、蛋白質(zhì)等物質(zhì)的大量消耗，對于重癥、長期臥床、合并多種基礎(chǔ)疾病的老年患者，應(yīng)及時評估其全身營養(yǎng)狀況，可使用營養(yǎng)風險篩查2002（NRS2002）評分量表進行營養(yǎng)風險篩查，根據(jù)個體化指標維持其基本營養(yǎng)需求[3，6]。

2.3.2 糾正營養(yǎng)不良

老年患者易因病理應(yīng)激或長期營養(yǎng)不良發(fā)生低蛋白血癥，導(dǎo)致血漿白蛋白降低，對于血漿蛋白結(jié)合率大于80% 的藥物，游離藥物濃度可能會明顯增加，導(dǎo)致藥物蓄積中毒。必要時可通過監(jiān)測血藥濃度來調(diào)整劑量，或換用血漿蛋白結(jié)合率低的藥物，同時積極補充白蛋白，降低其對藥物體內(nèi)蓄積的影響。

2.3.3 維持腸道菌群

腸道不但參與營養(yǎng)物質(zhì)分解及代謝過程，還含有體內(nèi)最大的淋巴組織，因此維持腸道菌群平衡，在維持人體免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)過程中具有重要作用。新冠肺炎治療中，對于腸道功能較弱的老年患者，建議常規(guī)給予腸道微生態(tài)制劑，對于保護性免疫應(yīng)答、預(yù)防繼發(fā)細菌感染可發(fā)揮重要作用，同時還可緩解洛匹那韋/利托那韋等藥物引起的腹瀉、腹脹癥狀[7]。

2.4 重視應(yīng)激（相關(guān)）性疾病的預(yù)防

2.4.1 應(yīng)激性潰瘍

在應(yīng)激性潰瘍的風險評估中，多個指南將機械通氣超過48 h 及凝血機制障礙、嚴重顱腦脊髓損傷、嚴重燒傷作為嚴重危險因素，符合1 項即可使用藥物預(yù)防；消化道出血史、多發(fā)性創(chuàng)傷、復(fù)雜手術(shù)、肝腎功能衰竭、灌注不足等推薦程度不同；合并使用糖皮質(zhì)激素或非甾體抗炎藥、ICU 住院超過1 周、大便隱血陽性等均為潛在危險因素，符合2 項以上即可使用藥物預(yù)防；另外，高齡、禁食或腸外營養(yǎng)、心理應(yīng)激狀態(tài)等均為重要評估指標被提及。因此，對于存在高危風險的新冠肺炎老年患者，推薦使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、H2 受體拮抗劑（H2RA）、硫糖鋁（1 次/日）預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，有條件者應(yīng)及早啟動腸內(nèi)營養(yǎng)，及早停藥，避免過度預(yù)防用藥帶來的不良影響[8]。

2.4.2 靜脈血栓事件

新冠肺炎的治療期間，對于重癥、長期臥床、合并凝血功能異常的老年患者，需及時評估靜脈血栓栓塞（VTE）風險，如適用于住院患者的Padua 評分、腫瘤患者的Caprini 評分。對于存在VTE 高危風險患者Padua≥4 分或Caprini≥3 分，在排除抗凝禁忌證的情況下，推薦使用低分子肝素制劑（皮下注射，1 次/日）預(yù)防VTE。抗凝預(yù)防期間應(yīng)監(jiān)測血小板計數(shù)，警惕肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生；對于腎功能不全、肥胖等特殊患者，有條件的可測定凝血因子Xa，調(diào)整給藥劑量[9]。

2.4.3 應(yīng)激性心理精神障礙

對于存在焦慮恐懼情緒的老年患者，除加強心理疏導(dǎo)外，必要時可短期給予抗抑郁藥、抗焦慮藥，以改善心理精神狀態(tài)，有助于原發(fā)疾病的治療[10]。但大部分抗抑郁、抗焦慮藥物均與洛匹那韋/利托那韋、甲潑尼龍等藥物存在明顯的相互作用，易導(dǎo)致前者藥濃度升高，老年患者推薦唑吡坦（5 ～10 mg 睡前服用）或氟哌噻噸美利曲辛（1 片/日，早晨口服）。此外，重癥患者常用的苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物若咪達唑侖等與洛匹那韋/利托那韋合用，可導(dǎo)致前者血藥濃度升高，出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制，故鎮(zhèn)靜劑量的確定需根據(jù)及時評估個體化。

3 結(jié)語

在新冠肺炎老年患者的藥物治療期間，藥學(xué)監(jiān)護應(yīng)加強對血壓、心率、血糖、凝血功能、水電解質(zhì)、肝腎功能等指標的監(jiān)測和綜合評估，及時給出藥物治療的調(diào)整建議，避免不合理藥物聯(lián)用，并開展個體化治療藥物監(jiān)測，協(xié)助聯(lián)用方案及藥物劑量的確定。同時，還需及時評估老年患者的營養(yǎng)狀態(tài)，加強營養(yǎng)支持，把握應(yīng)激（相關(guān)）性疾病的預(yù)防用藥指征。通過這些合理、有效的藥學(xué)監(jiān)護，可以有效提高新冠肺炎老年患者的臨床治愈率。