探討齊拉西酮與氯氮平分別聯合碳酸鋰治療躁狂癥的療效及安全性

張鵬男

躁狂癥是臨床精神類病癥之一,發病率較高,且該疾病的典型特征為不定性反復發作,復發率高達90%。其臨床癥狀主要表現為熱情異常高漲、過度亢奮、情緒極其容易被激怒等,情況嚴重可并發高度緊張、壓抑、妄想等雙向情感障礙癥,對患者的生理、心理及其家庭以及社會均具有十分嚴重的不良影響［1,2］。因而對患者給予及時、有效的治療,穩起其情緒,對抑制不良安全事故的發生、改善患者及其家庭生活質量具有實質性的現實意義。躁狂癥的臨床治療中單一用藥儼然已經無法滿足其治療需求,聯合用藥是現階段臨床治療躁狂癥的一線治療方案［3］。鑒于此,本次研究齊拉西酮、氯氮平分別聯合碳酸鋰治療躁狂癥的臨床療效及安全性,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年10 月～2018 年10 月本院收治的200 例躁狂癥患者為研究對象,隨機分為對照組與觀察組,各100 例。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①臨床確診為雙向性情感障礙型躁狂癥；②本研究治療開展前未服用其他藥物治療；③治療前躁狂量表(BRMS)評分＞25 分；④患者及其家屬均已簽署知情同意書。排除標準：①對本研究使用的齊拉西酮、氯氮平、碳酸鋰藥物具有不良反應者；②具有其他精神障礙癥狀者；③具有免疫功能缺陷癥狀者。

1.3 方法 兩組患者均給予碳酸鋰治療,給予患者口服碳酸鋰(湖南千金湘江藥業股份有限公司,國藥準字H43020372,規格：250 mg/ 片),初期劑量為500 mg/d,根據臨床病情好轉情況逐步增加劑量為750～1500 mg/d。在此基礎上,對照組患者聯合氯氮平治療,給予患者口服氯氮平(江蘇恩華藥業股份有限公司,國藥準字H20100105,規格：25 mg/片),初期劑量為25 mg/次,2 次/d,根據臨床病情好轉情況逐步增加劑量為100～250 mg/d。觀察組患者聯合齊拉西酮治療,給予患者口服齊拉西酮(江蘇恩華藥業股份有限公司,國藥準字H20061142,規格：20 mg/粒),初期劑量為20 mg/次,2 次/d。兩組患者均以1 周為1 個療程,持續治療6 個療程。

1.4 觀察指標及療效判定標準 比較兩組患者治療后血清神經遞質水平、臨床療效及不良反應發生情況。血清神經遞質水平檢測：治療后采集患者5 ml 外周靜脈血,檢測其血清神經遞質指標水平,采用TGL-16C 型高速離心機處理其中部分血液標本,以15000 r/min 離心10 min,采用定量檢測酶聯免疫法檢測上清液的神經遞質指標水平,指標主要包括DA、5-HT、NE。不良反應主要包括：口干、嗜睡、惡心反嘔。采用BRMS 量表評價治療效果,根據BRMS 減分率將其分為痊愈(≥75%)、顯 效(50%～74%)、好轉(25%～49%)、無效(＜25%)；總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數×100%。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后治療后5-HT、NE、DA 水平比較 治療后,觀察組患者5-HT、NE、DA 水平均明顯低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療后5-HT、NE、DA 水平比較(,ng/L)

表1 兩組患者治療后5-HT、NE、DA 水平比較(,ng/L)

注：與對照組比較,aP＜0.05

2.2 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者治愈31 例、顯效18 例、好轉46 例、無效5 例,對照組患者治愈20 例、顯效29 例、好轉32 例、無效19 例,觀察組治療總有效率為95%(95/100),高于對照組的81%(81/100),差異具有統計學意義(χ2=9.280,P=＜0.05)。

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較 觀察組患者發生口干5 例、嗜睡8 例、惡心反嘔10 例,對照組患者發生口干9 例、嗜睡13 例、惡心反嘔19 例,觀察組不良反應發生率為23%(23/100),低于對照組的41%(41/100),差異具有統計學意義(χ2=7.445,P＜0.05)。

3 討論

躁狂癥的致病成因主要是由于NE 功能活動反應過度強烈、DA功能活動異常、γ-氨基丁酸水平異常、下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸及丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能紊亂等［4,5］。此外,與患者的先天性遺傳基因、生活環境、個人心理以及社會壓力等各方面主客觀因素均呈正相關。現階段治療躁狂癥,將鋰鹽或抗驚厥劑丙戊酸鹽作為首選藥物,但抗精神病類藥物針對躁狂發作急性期的治療卻具有十分重要的作用,同時也作為部分患者預防疾病復發的必需藥物。李楊［6］的臨床研究表明,氯氮平對部分其他類型的難治性雙相性精神障礙的治療效果顯著。

齊拉西酮是新型非典型的抗精神病藥物之一,是DAD2受體與5-HT2A受體的強效拮抗劑。尤其針對精神分裂癥患者,可有效改善其陰性癥狀、陽性癥狀、認知功能障礙以及情感型癥狀等,且不良反應較少。而此藥物對DAD3受體具有十分強烈的親和性,是5-HT1D受體與5-HT2C受體的強效拮抗劑,也是5-HT1A受體的有效興奮劑。因而,現階段臨床已將其納入到非典型的抗精神病類藥物中,唯有齊拉西酮對5-HT及NE 具有顯著的中度抑制效果。但此藥物與組胺受體、腎上腺素受體只具有一定的中度親和性,而對膽堿能的親和性較差,藥物反應進一步可提示齊拉西酮具有引發一定程度的嗜睡、低血壓癥狀的可能性,同時對外周抗膽堿能與中樞均具有一定程度的不良反應。

氯氮平是噻吩苯并二嗪衍生物類藥劑,對5-HT2受體活性可起到特異性抑制作用,進而有效改善臨床癥狀。但該藥物單一應用存在較大缺陷,且不良反應較多,因其鋰鹽的鎮靜作用發生較為緩慢,導致患者治療依從性較差,且容易導致患者的胃腸道、神經系統等出現不良反應,情況嚴重可造成鋰鹽中毒,而最為惡劣的是對患者的精神活動狀態不具有可明顯感知的不良影響。且常規應用的抗精神病類如吩噻嗪類藥物的不良反應發生率相對較高,整體療效往往不盡人意。

碳酸鋰是治療精神類疾病的一線藥物之一,口服后可快速被吸收,通常情況下約1.5 h 藥物反應即可達到峰值。碳酸鋰可有效改善躁狂癥較為明顯的臨床癥狀,針對情緒、情感異常等治療效果十分優異。此藥物作用機理為：由控制突觸間隙的NE 水平,提高體內白細胞數量而充分發揮藥效。而該藥物不良反應較多,有效治療范圍存在較大局限性,患者容易出現中毒癥狀,對患者神經、心血管以及消化等系統造成損傷。因而,藥物服用后嚴格檢測血鋰濃度是精神科醫師臨床重點事項之一,治療期間往往開展多次血鋰濃度檢測活動,及時進行處理,以切實保障用藥的安全性及其臨床療效。

血鋰濃度檢測的相關研究表明,碳酸鋰抑制躁狂癥的藥理作用機制主要分為以下幾點：①鋰離子可排空細胞膜磷脂酰肌醇(PI),抑制細胞內三磷酸肌醇(Insp3)循環的形成與其相連發生物的合并；②鋰離子可直接影響鉀、鈉等離子的三磷酸腺苷酶活性反應,對神經元之間細胞膜鈉離子的轉換效果具有一定程度的調節作用,可有效降低兒茶酚胺類神經遞質含量；③碳酸鋰具有電生理效果,具體表現在躁狂癥的發病期間,由于神經出現一系列迅速的動作電位變化,電脈沖經軸突轉移,致使軸突間出現電壓梯度差；而此時,電子、鋰離子均經不同(且不定性)途徑向神經細胞進行負極運動最終實現雙向合并,經電子合并后的鋰離子,可有效抑制患者神經內的動作電位傳導,繼而抑制或大幅度緩解躁狂癥患者的電流傳導活動,躁狂癥的極度興奮期間,鋰離子同樣可在神經纖維負極與電子進行合并,抑制神經電流傳導,進而緩解躁狂臨床癥狀。

而碳酸鋰的治療用藥量與血鋰濃度之間的連帶性,現階段尚不具有統一標準定論。大量研究表明,通常用藥量越大,則血鋰濃度越高。但血液中一旦鋰濃度過高,可直接損傷患者的神經、腎臟等功能且可發生永久性傷害,加之各患者的耐受性不同,因而不可單方面地開展高劑量化碳酸鋰治療,治療期間需嚴格且實時監測血鋰濃度,避免發生中毒,將血鋰濃度控制在0.50～1.00 mmol/L 為宜,其安全用藥劑量應嚴格控制在0.30 L～1.20 mmol/L。血鋰濃度若＜0.30 mmol/L,則表明治療效果較差；若血鋰濃度＞1.40 mmol/L,則可產生不同程度的中毒反應；若血鋰濃度處于1.50～2.00 mmol/L 甚至超過此范圍即具有生命危險,因而建議：為有效控制躁狂癥患者的異常亢奮狀態,治療初期可根據病情適當給予輕量的苯二氮類藥物,于用藥7 d后,再逐漸減少鎮靜劑的用藥量。本研究中觀察組不良反應發生率低于對照組(P＜0.05),可提示本次用藥方案是安全的。相關研究證實,躁狂癥患者血液、尿液、腦脊液中的NE 可呈活動性持續增加。DA 是NE 產生活動的前提因素物質,存在于下丘腦與垂體中的關鍵神經遞質物,直接影響人們的情緒輸出。

本次研究結果顯示,治療后,觀察組患者5-HT、NE、DA 水平低于對照組,總有效率高于對照組(P＜0.05)。即表明齊拉西酮可對神經突觸攝取NE、5-HT 產生有效抑制作用,進而控制情緒激烈,最終實現抑制躁狂癥狀發生。本研究患者血鋰濃度＜0.60 mmol/L 時,其癥狀得到顯著改善,究其原因是患者體內血鋰濃度長期恒定于一定范圍內,或患者對碳酸鋰的藥理作用具有一定程度的敏感反應。此外,部分患者血鋰濃度＜0.60 mmol/L,但大部分患者仍舊處于0.50～0.60 mmol/L 范圍內。因而盡管血鋰濃度在一定程度上可反映藥物療效,但并不能作為判定服藥后產生不良反應的標準依據。為明確其中最低且有效的血鋰濃度對該疾病治療的相關性影響,還需對血鋰濃度＜0.60 mmol/L患者行進一步延伸分析。

綜上所述,躁狂癥患者分別應用齊拉西酮與氯氮平聯合碳酸鋰治療均具有顯著療效,其中齊拉西酮聯合碳酸鋰的整體療效更為突出,可明顯降低血清神經遞質濃度,患者的精神狀態恢復效果優異,安全性高,可作為躁狂癥的臨床一線治療方案。