乙型肝炎肝硬化患者的臨床特征與抗病毒治療模式變化

孔媛媛 魏巍 單姍 馬紅 歐曉娟 徐小元 段鐘平 侯金林

魏來 尤紅 賈繼東 中國消除乙肝臨床科研平臺(CR-HepB)研究組

在我國慢性乙型肝炎是肝硬化的最主要病因，約占所有肝硬化的近80%[1]。如不及時給予有效治療，乙型肝炎肝硬化可進展為失代償期而出現腹水、食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病等并發癥及肝細胞癌，從而帶來嚴重的衛生經濟負擔[2]。REVEAL研究表明，持續高病毒載量是造成慢性肝病發展成肝硬化和肝癌的關鍵驅動因素[3]，而抗病毒治療可以降低肝硬化失代償及肝細胞癌的發生率，從而改善其臨床結局[4]。2010年我國醫保報銷目錄開始納入抗乙型肝炎病毒藥物[5]，《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》也推薦高效低耐藥的藥物作為乙型肝炎肝硬化的一線治療[6]。

為了解真實世界環境中我國乙型肝炎肝硬化的臨床特征和抗病毒治療模式及其變遷情況，基于中國消除乙肝臨床科研平臺(China Registry of Hepatitis B，CR-HepB)數據庫進行了本項研究，現將主要結果報道如下。

資料與方法

一、研究對象

所有患者來源于CR-HepB病例注冊系統。這項全國性多中心乙型肝炎病例注冊系統，納入的基本條件是HBsAg陽性超過半年的成人患者，性別、年齡、有無肝硬化及治療狀態均不限。系統登記注冊患者的人口學信息及基線資料，并長期收集臨床診治、疾病臨床進展和轉歸等相關信息。CR-HepB項目已經過首都醫科大學附屬北京友誼醫院醫學倫理委員會批準(BJFH 2014033)，并在ClinicalTrials.gov注冊方案(NCT03108794)。CR-HepB系統設計方案、管理框架及執行流程詳細介紹參見本項目組已發表文章[7]。目前共有53家醫院參加，截止2019年9月底共注冊19.6萬例患者。

二、診斷標準

本研究的入選標準：①注冊時間自2017年2月20日至2019年9月30日；②HBsAg陽性；③診斷為乙型肝炎肝硬化患者，包括代償期和失代償期；④年齡≥18歲。

本研究的排除標準：①合并HCV、HIV感染，或酒精性、非酒精性脂肪性、藥物性、自身免疫性、遺傳代謝性等其他慢性肝??；②合并原發性肝癌或其他惡性腫瘤。

本研究對肝硬化的診斷采用以下工作定義[8,9]：代償期肝硬化的診斷基于病理學(由每家醫院的病理醫生評估)，或明確的臨床表現結合實驗室檢查(血小板減少癥、白細胞減少癥、低白蛋白血癥、高膽紅素血癥和凝血酶原時間延長)，影像學(肝臟表面不規則、肝實質顆粒樣或結節樣、左葉增大右葉縮小、門靜脈增寬和脾臟增大)或瞬時彈性成像(LSM>13 kpa)，以及內窺鏡檢查所見(胃食管靜脈曲張等)；失代償期肝硬化診斷根據肝硬化腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血和(或)肝性腦病。

三、 觀察指標

提取CR-HepB病例注冊系統中乙型肝炎肝硬化患者的一般臨床資料、病毒學、血液學、生化學及抗病毒治療信息。分析患者的年齡、性別、失代償率、HBeAg陽性率、HBV DNA檢出率、用藥類型隨時間變化情況。

四、 統計學方法

采用描述性統計分析，偏態分布的計量資料以M(P25，P75)表示，計數資料以例數和百分比表示。采用代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者組間比較，計量資料采用Wilcoxon秩和檢驗，計數資料采用卡方檢驗；P<0.05為差異有統計學意義。運用Logistic回歸評估不同年齡組肝硬化患者中女性發生失代償的風險OR值及其95%可信區間。

結 果

一、乙型肝炎肝硬化患者的一般臨床特征

本研究共納入5 263例CR-HepB注冊乙型肝炎肝硬化患者，其中代償期患者2 013例(38.2%)，失代償期患者2 752例(52.3%)，未明確區分代償或失代償期患者498例(9.5%)。肝硬化患者中位年齡為51歲，男性比例超過70%，HBeAg陽性率為37.9%。HBeAg陽性率在代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者間相似，其他生化指標和病毒學指標在兩組患者間差異有統計學意義。見表1。

二、乙型肝炎肝硬化患者的年齡和性別特點

CR-HepB注冊乙型肝炎肝硬化患者多集中于40～59歲年齡組。在女性患者中， 50～59歲年齡組所占比例最高，分別占全部代償期、失代償期女性患者的36.5%和34.0%；在男性患者中，40～49歲和50～59歲兩個年齡組所占比例最高，二者合并后分別占全部代償期、失代償期男性患者的60.5%和62.8%。進一步根據年齡組的分層分析發現，隨著年齡的增長女性肝硬化患者發生失代償風險的OR值逐漸增高，18～60歲年齡組OR值為0.64～0.89，而60歲后OR值為1.03～1.15，但是性別差異無統計學意義。見表2。

三、乙型肝炎肝硬化患者年齡、失代償率及HBeAg陽性率隨診斷時間的變化情況

根據診斷時間將患者分為2010年前、2011-2015年及2016年以后3個階段，各年齡組構成比的變化情況顯示，≤39歲者由25.3%降至14.5%，而≥60歲者由13.7%升至25.2%，提示乙型肝炎患者診斷為肝硬化時的年齡在逐漸增加。同時，HBeAg陽性率逐漸降低，而失代償率略有增高。見圖1。

四、乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA檢出率和治療率

由于2010年前HBV DNA數據缺失較多，因此將2010年前和2011-2015年數據合并，與2016年以后的HBV DNA檢出率進行比較。隨時間的推移，乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA檢出率呈下降趨勢，而抗病毒治療率呈升高趨勢。見圖2。

表1 CR-HepB注冊乙型肝炎肝硬化患者的臨床特征[M(P25,P75)]

表2 CR-HepB注冊乙型肝炎肝硬化患者的年齡和性別特點[例,(%)]

圖1 不同時段診斷的乙型肝炎肝硬化患者年齡、失代償率和HBeAg陽性率 A.年齡組構成比變化 B.失代償率及HBeAg陽性率

圖2 不同年代未治療和治療乙型肝炎肝硬化患者中

五、核苷(酸)類似物治療模式變化情況

藥物治療模式變化情況顯示，隨時間推移，指南推薦首選藥物如恩替卡韋和替諾福韋酯使用比例大幅增加，而非指南推薦藥如阿德福韋酯、拉米夫定、替比夫定使用比例大幅降低。從2010年前至今，恩替卡韋使用率由39.7%增至83.7%，替諾福韋酯由2.2%增至9.1%，其他核苷(酸)類似物藥物使用比例由58.1%降至7.2%。見圖3。

圖3 乙型肝炎肝硬化患者核苷(酸)類似物藥物治療模式變化情況

討 論

本研究依托國內首個大型公益性乙型肝炎注冊系統CR-HepB發現，近10年來我國乙型肝炎肝硬化患者發病年齡逐漸增高、HBeAg陽性率逐漸降低、而一線抗病毒藥物選擇率不斷提高。

本研究所發現的乙型肝炎患者診斷為肝硬化時的年齡逐漸增大，可能主要與我國人群中慢性乙型肝炎感染率不斷降低有關。自1992年我國開始實施新生兒普遍接種乙肝疫苗以來，1歲以上人群中HBsAg陽性率不斷降低，整個人群中HBsAg陽性率由1992年的9.75%降至目前的6%左右，15歲以下年齡組HBsAg陽性率已經降至1%以下[10,11]。由于慢性乙型肝炎感染人群的平均年齡逐漸增加，故發生肝硬化時的年齡也會增加。這也能解釋本研究所發現的乙型肝炎肝硬化患者中HBeAg陽性率逐漸降低這一現象，因為在乙型肝炎感染自然病程中，隨年齡增加HBeAg會逐漸降低[12]。

本研究還發現，隨著年齡的增長女性肝硬化患者發生失代償風險有所增高。文獻報道，50歲以后女性乙型肝炎患者的肝纖維化進展加快，可能與絕經后雌激素水平降低有關[13，14]。

本研究還發現，隨時間推移乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA檢出率逐漸降低，這可能與抗病毒治療率不斷提高有關。盡管我國乙型肝炎患者的診斷率和治療率總體較低[15]，但納入CR-HepB系統的患者大多是到醫院就診且可能接受規范診治和規律隨訪的患者，故本研究無法得出社區人群中乙型肝炎肝硬化患者的治療率，只能看出基于醫院人群抗病毒治療率有增高趨勢。

本研究結果顯示，隨時間推移一線抗病毒藥物的選用率逐漸提高。目前，國內外均推薦首選高效低耐藥的恩替卡韋或替諾福韋酯[6,16-18]。但在我國，由于藥物上市、價格及醫保報銷政策等社會經濟因素的影響，很長時期內未被指南推薦的非一線抗病毒物在臨床上被廣泛應用[19]。隨著我國2005年慢性乙型肝炎防治指南發布及2010年和2015年修訂，臨床醫生對首選高效低耐藥抗病毒藥物的重要性認識不斷提高[20]。同時，2010年后我國醫保報銷目錄不斷完善，大幅度降低了一線抗乙型肝炎藥物的價格，使得目前核苷(酸)類似物藥物中恩替卡韋使用率高于80%，替諾福韋酯使用率自2017年后明顯增加。大量研究證實，這兩種藥物均能明顯改善乙肝肝硬化患者的遠期臨床結局，但關于恩替卡韋和替諾福韋酯對于降低肝細胞癌風險的效果尚存爭議[21.22]。

作為真實世界研究，本文也存在一定局限性。一是部分資料缺失率高，所以針對具體指標只能采用數據完整者分析。二是，要確切了解年齡、性別因素對乙型肝炎肝硬化患者的影響，需要根據自然人群相關數據進行校正，此外由于本數據系統中酒精、藥物、病史等數據缺失率較高，故未能校正以上混雜因素的影響。三是，由于丙酚替諾福韋酯(TAF)2018年12月經國家藥監局審批正式在國內上市，故CR-HepB系統中未能采集到關于該藥物使用信息。

隨著CR-HepB數據質量的不斷提高，期望能夠提供更多抗病毒治療藥物改善肝硬化患者臨床結局的真實世界證據。

中國消除乙肝臨床科研平臺(CR-HepB)成員單位：詳見https://www.crhepb.com/member.html。

志謝中國肝炎防治基金會、中華醫學會肝病學分會、正大天晴藥業集團股份有限公司和上海艾莎信息科技有限公司對本課題提供協調、技術及經費方面的公益支持。

以下單位為本研究提供10例以上資料：河南省人民醫院、首都醫科大學附屬北京佑安醫院、新疆維吾爾族自治區中醫醫院、天津市第三中心醫院、吉林大學第一醫院、太原市第三人民醫院、中國醫科大學附屬盛京醫院、西南醫科大學附屬第一醫院、首都醫科大學附屬北京地壇醫院、延邊大學附屬醫院、昆明醫科大學第一附屬醫院、北京大學第一醫院、首都醫科大學附屬北京友誼醫院、山西醫科大學第一醫院、北京大學人民醫院、青海省第四人民醫院、南方醫科大學南方醫院、河北醫科大學第二醫院、徐州醫學院附屬醫院、臨沂市人民醫院、內蒙古烏海市傳染病院、河北醫科大學第三醫院、安徽醫科大學第二附屬醫院、寧醫大總院、西安交通大學第一附屬醫院、重慶醫科大學附屬第一醫院、北京協和醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院、武漢大學中南醫院