腎上腺結核并發Addison病的臨床與CT表現特征

楊澄清 杜榮輝 曹探賾 周萌 梅春林 陳淑芳 歐佳莉

慢性原發性腎上腺皮質功能減退癥(primary adrenocortical insufficiency，PAI)，又稱艾迪生病(Addison disease)，是由腎上腺皮質功能低下引起的一種全身性疾病，表現為低血壓、全身乏力、皮膚及黏膜色素沉著等，在我國首要病因為腎上腺結核，約為57%～80%[1]。Addison病臨床較少見，歐洲國家發病率較高，約為100/100萬～221/100萬；韓國報道發病率較低，約為4.17/100萬[2]，由于其病因復雜，發病隱匿，臨床表現缺乏特異性，容易漏診誤診。筆者報道武漢市肺科醫院收治的2例腎上腺結核并發Addison病的診治經過，并復習相關文獻，以期進一步提高臨床醫師對此類患者的早期識別及診治能力。

病例報告

例1男，37歲，因“間斷腹脹、惡心嘔吐6個月”于2018年7月19日入住武漢市肺科醫院?；颊?個月前無明顯誘因出現上腹間斷脹滿，伴乏力、納差、惡心嘔吐，無發熱、咳嗽、頭痛等其他癥狀，曾于2018年6月20日入住武漢某三甲醫院。晨8時血皮質醇檢測值為15.2 μg/L(正常值為87～224 μg/L)。入院當日胸部CT平掃，示右上肺結節(圖1)；腹部CT平掃，示右腎上腺腫塊、左腎上腺增粗(圖2)。6月30日行全身正電子發射體層攝影(PET)-CT提示右肺尖結節，雙側腎上腺結節代謝異常增高，考慮惡性腫瘤、轉移瘤(圖3)。7月3日行右上肺結節穿刺病理活檢，鏡下見小塊肺泡組織伴淋巴細胞浸潤，未見惡性腫瘤成分，多學科會診后建議腎上腺腫物穿刺或手術病理明確診斷，患者拒絕并于7月6日要求出院。出院診斷：急性胃炎？肺結節性質待查；腎上腺腫物性質待查。

7月10日患者入住武漢市另一家三甲醫院。入院當日血尿便常規、肝腎功能、血糖、癌胚抗原、甲胎蛋白及輸血前四項均正常；鉀5.16 mmol/L(正常值為3.5～5.1 mmol/L)，鈉116.9 mmol/L(正常值為136～145 mmol/L)，氯81.1 mmol/L(正常值為99～110 mmol/L)，醛固酮<9.7 ng/L(正常值為0～353 ng/L)，促腎上腺皮質激素(ACTH)642.2 ng/L(正常值為7.2～63.3 ng/L)；痰抗酸染色陰性，結核感染T淋巴細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)陽性。7月12日雙側腎上腺CT增強掃描可見左腎上腺增粗，右側腎上腺可見腫塊影、環形強化，考慮轉移瘤(圖4)。7月18日右腎上腺結節穿刺活檢病理檢查，鏡下見少許肝組織，幾條增生纖維結締組織伴炎癥細胞浸潤。

7月19日因T-SPOT.TB陽性轉入我院排查結核病。入院體格檢查：神志清楚，體溫36.5 ℃，脈搏80次/min，呼吸頻率18次/min，血壓94/63 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，四肢關節伸處及皮膚皺褶處色素沉著，心、肺、腹部檢查無異常，既往體健。入院后結合患者間斷腹脹、惡心嘔吐6個月，四肢關節伸處及皮膚皺褶處色素沉著，重度低鈉血癥(一直在114～124 mmol/L波動)，外院血ACTH明顯升高，考慮Addison??；同時，結合腫瘤標志物正常，右上肺結節和腎上腺結節經皮肺穿刺活檢均未見惡性腫瘤證據，T-SPOT.TB陽性，初步診斷為肺結核(右上肺)，右腎上腺結核，Addison病。給予患者1次/d口服異煙肼(H, 0.3 g)+利福平(R, 0.45 g)+乙胺丁醇(E, 0.75 g)+吡嗪酰胺(Z, 1.5 g)抗結核治療，醋酸潑尼松片5 mg(1次/d)替代治療Addison病，并補充電解質，治療5 d后患者仍惡心嘔吐，改吡嗪酰胺為左氧氟沙星(Lfx，0.6 g/次，1次/d)后患者乏力、惡心嘔吐好轉，復查血鈉為133.8 mmol/L，于8月3日出院并繼續抗結核藥物治療和替代治療。8月6日患者再次因惡心嘔吐入院，急查血鈉為126 mmol/L，給予補充電解質后癥狀緩解，但停補電解質后則再出現惡心嘔吐、血鈉下降等癥狀，遂調整醋酸潑尼松片劑量為7.5 mg(1次/d)后病情好轉，復查血鈉為134.6 mmol/L，8月28日出院。9月21日患者受涼后再次因惡心嘔吐入住我院，急查血鈉為120 mmol/L，給予補充電解質后癥狀緩解，考慮可能出現利福平與醋酸潑尼松相互作用，遂改利福平為利福布汀(Rfb，0.3 g/d)，10月17日病情好轉出院。出院后堅持H-Rfb-E-Lfx抗結核治療及醋酸潑尼松7.5 mg替代治療?；颊唛T診隨訪仍間斷出現輕微納差、惡心嘔吐等癥狀，復查血鈉均在125～134 mmol/L波動，考慮鹽皮質激素不足，加用氟氫可的松片0.1 mg(1次/d)后癥狀完全緩解。間斷內分泌科隨訪，血鈉持續正常，于2019年7月20日復查胸部CT示右上肺病變穩定(圖5)，腎上腺CT掃描，示雙側腎上腺結節明顯吸收(圖6)，臨床治愈停藥，2個月復查無復發。

例2男，27歲，因“納差伴嘔吐1周，咳嗽、發熱2 d” 于2018年5月24日入住我院。患者1周前因納差伴嘔吐入住當地縣人民醫院，胃鏡檢查示胃黏膜多發潰瘍，給予抑酸等治療后有改善；5 d后因輕微咳嗽、低熱，胸部CT掃描可疑肺結核轉診我院。入院體格檢查：神志清楚，體溫36.7 ℃，脈搏84次/min，呼吸頻率18次/min，血壓110/70 mm Hg，頸軟，四肢關節伸處及皮膚皺褶處色素沉著，心、肺、腹部檢查無異常。既往體健。入院后，血尿便常規、肝腎功能、血糖、癌胚抗原、甲胎蛋白及輸血前四項均正常；鉀5.58 mmol/L，鈉115.8 mmol/L，氯78.3 mmol/L；痰抗酸染色陰性，PPD試驗強陽性，胸部CT掃描示雙肺斑片影(圖7)。初步診斷：肺結核；胃黏膜多發潰瘍；低鈉低氯血癥。入院后給予補充電解質，奧美拉唑抑酸治療后嘔吐稍好轉，但患者拒絕進行診斷性抗結核藥物治療。于5月28日自行出院后于當地醫院給予護胃、補充電解質等治療。因治療效果欠佳于6月16日再次入住我院，結合患者頑固性低鈉血癥及皮膚色素沉著，考慮Addison病可能；行腎上腺CT平掃+增強掃描，示腎上腺結核可能(圖8，9)；同時行頭部MR平掃+增強掃描，提示顱腦多發結核瘤(圖10)，腰椎穿刺腦脊液壓力及常規生化細菌學檢查均正常。血ACTH 1730 ng/L，晨8時血皮質醇10.0 μg/L。臨床診斷：肺結核；結核性腦炎；雙側腎上腺結核；Addison病。給予H-R-Z-E規范化抗結核藥物治療、醋酸潑尼松片5 mg(1次/d)替代治療，及補充電解質治療，因患者仍間斷嘔吐于6月25日停吡嗪酰胺，因視力下降于6月27日停乙胺丁醇，并加用靜脈滴注左氧氟沙星(0.6 g/次，1次/d)及阿米卡星(Am，0.5 g/次，1次/d)抗結核治療，7月12日癥狀緩解出院。出院半個月后再次因嘔吐入院，血鈉為122.4 mmol/L，補鈉治療后癥狀緩解，考慮利福平與醋酸潑尼松相互作用可能，改利福平為利福布汀(0.3 g/次，1次/d) 后未再出現低鈉血癥及其他臨床癥狀。3個月后停用阿米卡星，繼續H-Rfb-Lfx抗結核治療至2019年7月2日；頭部MR增強掃描復查提示病變基本吸收(圖11)；胸部CT掃描示雙上肺病灶明顯吸收(圖12)，腎上腺CT掃描示雙側病變明顯吸收(圖13)，臨床治愈，終止抗結核藥物治療。

圖1～6 例1患者，男，37歲。臨床診斷為肺結核(右上肺)、右腎上腺結核、Addison病。圖1為胸部CT平掃，示右上肺結節(2018年6月20日)；圖2為腹部CT平掃，示右腎上腺腫塊，左腎上腺增粗(2018年6月20日)；圖3為雙側腎上腺PET-CT掃描，示雙側腎上腺結節、結節內伴壞死，代謝明顯異常增高(2018年6月30日)；圖4為腎上腺CT增強掃描，示左腎上腺增粗，右側腎上腺可見腫塊影及環形強化(2018年7月12日)；圖5為胸部CT復查，示右上肺增殖結節(2019年7月20日)；圖6為腎上腺CT復查，示雙側腎上腺較治療前明顯縮小(2019年7月20日) 圖7～13 例2患者，男，27歲。臨床診斷為肺結核、結核性腦炎、雙側腎上腺結核、Addison病。圖7為胸部CT平掃，示雙上肺斑片狀影(2018年5月24日)；圖8 為腎上腺CT平掃，示雙腎上腺腫塊，內見鈣化(2018年6月16日)；圖9為腎上腺CT增強掃描，示腎上腺呈不均勻強化及環形強化(2018年6月16日)；圖10 為頭部MR增強掃描，示顱內多發環形強化影(2018年6月16日)；圖11為頭部MR增強掃描復查，示原顱內多發環形強化影基本吸收(2019年7月2日)；圖12為胸部CT平掃復查，示雙上肺病變明顯吸收(2019年7月2日)；圖13為腎上腺CT平掃復查，示雙腎上腺腫塊明顯縮小(2019年7月2日)

文獻復習

一、 文獻檢索

以2015—2019年為檢索時間，以“腎上腺結核”和“Addison”為檢索詞，通過萬方醫學網和中國知網數據庫，對中文文獻進行檢索；以“Adrenal Tuberculosis”和“Addison”為檢索詞，對PubMed數據庫進行檢索。共檢索出24篇中文文獻及17篇英文文獻，剔除綜述及臨床資料不完整的文獻，納入8篇中文文獻[3-10]和7篇英文文獻[11-17]，共計135例患者。

表1 納入文獻中腎上腺結核患者的臨床資料

注括號外數值為行增強CT掃描的患者例數，括號內數值為呈現強化的患者例數。“-”為未提及相關資料?！捌つw改變”為皮膚出現色素沉著；“乏力納差等”臨床表現為乏力納差伴或不伴惡心、嘔吐、消瘦等；“其他”為并發肺外及腎上腺外其他部位結核患者例數

二、入選患者臨床特點

1.一般情況及臨床表現：135例患者中，男92例，女43例，男∶女=2.14∶1，年齡為21～75歲，中青年為主。97例(71.9%)患者表現為皮膚色素沉著，均以暴露部位及摩擦部位為著，103例(76.3%)患者有乏力、納差伴或不伴惡心、嘔吐及消瘦等癥狀，部分患者表現為腹痛、腹脹、腰疼、眩暈、性欲減退及記憶力減退等癥狀。64例(47.4%)患者并發腎上腺外結核，其中53例(82.8%)同時并發肺結核。具體見表1。

2.CT掃描表現：135例患者腎上腺CT掃描顯示累及雙側者121例(89.6%)，累及單側者僅14例，主要表現為腎上腺增粗、結節、腫塊，其中72例(53.3%)伴有鈣化；75例患者行增強CT掃描，58例(77.3%)病變有不均勻或均勻強化，56例(74.7%)具有外周邊緣環形強化或分隔樣強化的特點。

3.腎上腺結核診斷方式：135例患者中，通過腹腔鏡外科手術病理確診者10例，通過經皮腎上腺穿刺活檢病理確診者31例，2例因痰抗酸染色涂片陽性、1例因胸腔積液結核分枝桿菌培養陽性、1例因尿液結核分枝桿菌培養陽性而發現并確診，其余90例患者均通過臨床表現+影像學特點+診斷性抗結核治療有效而確診。

4.治療轉歸：所有患者均給予抗結核藥物及糖皮質激素替代治療后病情好轉?？菇Y核治療方案主要為H-R-Z-E，療程主要為6、9、12個月。其中1例患者給予H-R-Z-E+糖皮質激素治療1周后出現腎上腺危象，調整為2H-E-Sm/16H-E(其中Sm為鏈霉素)抗結核治療18個月。10例患者行腹腔鏡手術治療后給予抗結核藥物治療+糖皮質激素替代治療。8例(5.9%)患者為抗結核藥物治療停藥后仍需終生糖皮質激素替代治療。

討 論

一、腎上腺結核的臨床特點

腎上腺結核相對少見，多因腎上腺外結核行腹部CT掃描時發現，或當腎上腺結核致90%腎上腺組織破壞后，出現一系列Addison病的臨床表現而發現，如果沒有相應的Addison 病的臨床表現，則很多肺結核或其他部位結核很難發現是否還并發腎上腺結核[9]，易漏診，甚至出現腎上腺危象而危及生命。故臨床上腎上腺結核的臨床特點常為結核中毒癥狀及相應腎上腺外結核臨床表現，或更多為皮膚色素沉著、乏力、納差、惡心嘔吐、消瘦及低血壓等Addison病的臨床表現[1，9]。

總結文獻報告的135例患者，認為腎上腺結核好發于男性患者，以乏力納差等、皮膚色素沉著為主要臨床表現；筆者報告的2例患者也均以乏力、惡心嘔吐等消化道癥狀起病，并伴有皮膚色素沉著、嚴重低鈉血癥，提示當肺結核患者出現明顯的消化道癥狀及電解質紊亂時，除需考慮藥物性胃腸道反應外還需注意是否并發Addison病和腎上腺結核，并需及時完善腎上腺影像學檢查及皮質醇和血漿ACTH水平檢測，及時明確Addison病診斷及病因。文獻報告的135例患者中，并發腎上腺外結核達47.4%，以肺結核最常見，占腎上腺外結核中82.8%。筆者報告的2例患者也均并發肺結核，且例2同時并發顱內結核，提示腎上腺結核可能與肺結核血行播散密切相關，但是否需常規篩查排除有無顱內結核的發生有待進一步研究。

二、腎上腺結核的影像學表現

影像學檢查在診斷腎上腺異常及提示腎上腺結核中發揮著非常重要的作用。CT掃描對腎上腺結構顯示更為清晰，且對鈣化更為敏感，在診斷腎上腺結核上應用較為廣泛[9]。腎上腺結核CT平掃常表現為雙側受累，多伴有鈣化，可高達94.4%[9]；還表現為腎上腺增粗或體積明顯增大，呈彌漫性腫大或結節、腫塊樣表現，中心密度不均勻或呈低密度區改變[17]。上述文獻中累及雙側腎上腺者121例(89.6%)，伴有鈣化者92例(68.1%)，低于賈宏亮等[9]報道的94.4%，而文獻[11-17]提到的國外患者均無鈣化，可能與國內報道中腎上腺結核診斷延誤，病程較長有關；本文2例患者也均累及雙側腎上腺，且患者1表現為“左側腎上腺增粗，右側腎上腺呈腫塊樣改變，中心可見低密度壞死灶，增強呈周圍環形強化”，與上述研究相符，但由于患者的PET-CT顯示雙側腎上腺呈高攝取而被誤診為腎上腺腫瘤，認為PET-CT盡管對診斷腎上腺良惡性病變具有明顯優勢，但對感染性及肉芽腫性病變也會表現為高攝取，常將腎上腺結核誤診為腫瘤[1,15,18]，應引起重視。

CT增強掃描顯示鈣化影、邊緣環形強化或分隔樣強化，可作為腎上腺結核特征性CT表現。有研究顯示，當病理基礎為結核性肉芽腫伴干酪樣壞死時，CT增強掃描可表現為典型的邊緣環形強化或分隔樣強化；當病理基礎為增殖病灶而無壞死時，CT增強掃描表現為輕中度均勻強化[1,8, 19-21]。上述文獻中行腎上腺CT增強掃描者75例，58例(77.3%)表現為環形強化或不均勻強化；筆者報告的例2患者也有外周環形強化及鈣化特點，可認為邊緣環形強化或分隔樣強化是腎上腺結核較為典型及特征性的CT表現。

MRI表現在形態學上與CT類似，也可作為診斷依據，但鈣化顯示不及CT掃描。對滲出病灶僅表現為腎上腺體積增大；對肉芽腫呈結節狀的增殖病灶表現為較長T1、較長T2信號，增強掃描呈結節狀強化；對干酪壞死灶呈等偏長T1信號、較短T2信號；對液化壞死灶呈長T1、長T2信號，增強掃描多呈環狀、分隔樣強化，擴散加權成像(DWI)呈高信號[19]。本研究入選文獻的患者均未應用磁共振掃描，僅筆者報告的例2患者進行了頭顱MR檢查。

三、 腎上腺結核的診斷

腎上腺結核的確診常有賴于腎上腺穿刺活檢或手術組織標本病理檢查，可顯示結核病典型的肉芽腫伴干酪樣壞死病理改變。抗酸染色是診斷結核病最常用的輔助診斷方法，但陽性率低且無法區分非結核分枝桿菌；分子病理檢測可有效提高組織標本中結核分枝桿菌的檢出率[22]，但由于腎上腺部位隱匿，不易獲得病理學確診證據，故臨床中常需要臨床綜合診斷。本研究入選文獻的135例患者中，通過腹腔鏡外科手術病理確診者10例，通過經皮腎上腺穿刺活檢病理確診者31例；而90例患者需進行臨床綜合診斷。筆者總結認為：(1)腎上腺結核多由腎上腺外結核血行播散所致，積極尋找腎上腺外結核證據可有助于診斷；(2)腎上腺結核的臨床癥狀除結核全身中毒癥狀外，腎上腺皮質功能減退所引起的臨床癥狀也最為常見，如血皮質醇及醛固酮下降、ACTH升高、尿游離皮質醇下降、ACTH 刺激試驗陽性，以及電解質紊亂(如高血鉀、低血鈉、低血氯)、貧血等，可提示Addison病的診斷[23]，也可提示腎上腺受損嚴重的程度；(3)腎上腺影像學及腎上腺外結核影像學特點均為診斷重要依據；(4)實驗室檢查如PPD試驗、血清結核抗體、γ干擾素釋放試驗陽性均可提示結核感染證據；(5)對于難以確診的腎上腺結核，需注意與腎上腺轉移瘤、腎上腺增生、腎上腺嗜鉻細胞瘤、腎上腺淋巴瘤、原發性腎上腺皮質腺癌及腎上腺成神經細胞瘤等疾病相鑒別[22]外，進行診斷性抗結核藥物治療也有助于腎上腺結核的鑒別診斷。

四、腎上腺結核的治療

腎上腺結核屬于肺外結核，我國專家推薦的抗結核藥物治療療程為12個月，方案為2H-R-Z-E/10H-R-E或3H-R-Z-E/9H-R-E[24]。手術治療不是腎上腺結核的首選治療方式，當腎上腺腫塊較大或難以與腫瘤鑒別時可選擇手術治療[25]。當并發Addison病時，應該進行糖皮質激素的替代治療，當糖皮質激素替代治療效果欠佳、醛固酮分泌不足時可加服鹽皮質激素[23]。由于利福平為肝微粒體酶誘導劑，可降低糖皮質激素藥效，給腎上腺結核并發Addison病的治療帶來挑戰[11,16-17]，需適當增加糖皮質激素用量，或替換為對糖皮質激素影響較小的利福布汀來進行抗結核治療。筆者報告的例1患者在抗結核藥物治療過程中糖皮質激素替代治療效果欠佳，在用利福布汀替代利福平后病情稍好轉但仍然易反復；再考慮鹽皮質激素不足加用氟氫可的松片口服后使病情得以控制。例2患者同樣在抗結核藥物治療過程中加用糖皮質激素治療的效果欠佳，改利福平為利福布汀后患者病情穩定。

小 結

腎上腺結核在我國仍然為Addison病的首要病因，常以Addison病臨床表現為首發，表現為乏力、納差、惡心嘔吐及皮膚色素沉著，缺乏特異性，需及時檢查血皮質醇、醛固酮及ATCH等激素水平幫助診斷。CT掃描對腎上腺結核診斷非常重要，外周環形強化及鈣化特點為其特征性影像學征象。及時尋找腎上腺外結核尤其是肺結核證據以及結核感染免疫學檢查對腎上腺結核具有快速輔助診斷價值。治療上除了規范化抗結核藥物治療外，腎上腺皮質激素對替代治療Addison病非常重要，治療過程中需注意利福平與腎上腺皮質激素的相互作用。