糖尿病合并肺部感染研究進展

李萍 韋華

【關鍵詞】?糖尿病;合并癥;肺部感染

中圖分類號：R587.1?文獻標志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.12.014

隨著人們生活水平的提升，IDF國際糖尿病（diabetes mellitus，DM）聯合會估計DM患病率到2045年將比目前增加55%[1]，而美國疾病控制中心（CDC）數據報告顯示DM患者發生肺部感染的可能性為一般人的六倍，病死率則高達健康人的三倍，嚴重者將影響病人的正常生活。因此，必須對DM合并肺部感染給予重視，深入了解其在醫學上的獨特性，進一步加以預防和治療。現就國內外DM合并肺部感染的研究結果等相關情況進行綜述。

1?流行病學

DM合并肺部感染具有一定的流行病學分布特征，在高齡（大于65歲）、病程長（10年以上）、營養狀況低下、使用制酸劑、濫用抗生素、維生素D缺乏、重度吸煙的DM患者中多發[2]。老年人隨著年齡的增長，身體條件逐漸衰弱，易因長期血糖波動導致營養物質代謝失常，白細胞功能受抑制等;胃食管反流的發生率隨年齡增長而逐漸增高，制酸劑的使用愈發常見，因而影響肺部的菌群分布，尤其是不耐酸性的MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）的分布[3～4]，易引起重癥肺炎，導致預后不佳，其病死率較年輕DM患者或普通老人肺部感染者高許多，臨床上應給予重視。近年來有學者發現維生素D缺乏在DM合并肺部感染患者更普遍、更常見[5]，在臨床治療中及時補充維生素D可能對病情有所益處。

西班牙對DM合并肺部感染的流行病學研究發現，患有DM合并社區獲得性肺炎（CAP）的男性較年輕[6]，而我國尚無研究提示性別與DM合并肺部感染有關聯，可能是生活方式不同所導致的結果：外國女性傾向于更健康的生活方式，例如日常保持足夠的水果和蔬菜攝入，花費時間鍛煉身體保持身材，較少吸煙等;而男性則更多的是飲酒、吸煙等習慣;這也間接證明了生活中進行適當體育鍛煉及飲食控制對于DM患者具有重大意義，步行鍛煉對DM患者的肺功能障礙有預防作用[7]。口腔問題也是DM合并肺部感染的重要影響因素[6]，它同從煙草接觸（吸煙及被動吸煙）一樣，不僅可以致使DM病情惡化，也可以促使肺部感染的發生[8～9]，具有顯著的交互影響，故口腔問題對DM合并肺部感染有著明顯副作用可能是其必然的結果，DM患者注意口腔衛生是預防肺部感染的重要措施之一。

2?發病機制

2.1?優質的病原菌生存環境

DM患者長期持續高于正常水平的血糖和脂肪代謝異常而增多的甘油產物，給病原菌提供了良好存活環境，加上大多數DM患者伴營養不良，體液免疫及細胞免疫與正常人相比均顯示異常，肺部無法抵抗病原微生物，肺部感染因此發生，并形成惡性循環[10～11]。而外界病原菌的攻擊力和耐藥性隨著抗生素濫用現象正在不斷增強。因此，DM患者高營養、低免疫力的優質生存環境面對不斷進化的病原菌，使肺部發生感染的易感性明顯高于健康人群。

2.2?氣道防御功能受損

DM患者常見的自主神經病變導致呼吸系統各項功能缺陷，氣道防御反射和黏液纖毛清除作用降低，呼吸道無法及時將吸入雜質及病菌清除，呼吸道分泌物潴留和病原菌在局部寄殖，從而導致肺發生外界病原體的感染[12]。DM患者還常見瘦素抵抗的功能障礙。瘦素能調節呼吸道直徑，通過膽堿神經元中的受體信號使支氣管擴張，降低氣道平滑肌的副交感神經張力，瘦素抵抗使DM患者氣道的防御功能受損加重，更容易發生肺部疾病[13～16]。

2.3?慢性肺功能受損

DM患者長期高血糖導致肺順應性下降，肺組織慢性纖維化，限制性呼吸功能障礙出現，肺組織缺氧情況逐漸嚴重，加上肺部的微血管廣泛病變，最終導致肺功能受損，而DM導致的肺功能損害將大大加劇肺部感染的風險[17～19]。肺表面活性劑在肺部疾病和宿主抵抗肺部感染中起重要作用，DM患者肺表面活性劑的缺陷加重肺功能受損，直接導致其肺部感染發生率的增加[14，20～21]。DM患者的肺部微血管變化與DM腎病有相似之處，越來越多學者將肺部作為DM的靶器官。有實驗證明高血糖癥在鼠類囊性纖維化相關DM模型中阻礙肺細菌清除[22]，DM患者所導致的慢性肺纖維化是否也會阻礙細菌清除，并影響DM合并肺部感染患者的治療及預后呢？是否在DM治療期間定期檢查肺功能或加入保護肺功能用藥？這些均急需做進一步的研究證明。

3?臨床特征

DM合并肺部感染患者具有住院率高、癥狀不典型、合并癥多等特殊的臨床特征。其一，患肺炎的DM患者比普通患者更容易選擇住院，且1型DM因胰島素絕對缺乏，發病早，病程長，肺功能損傷嚴重，因此發生肺部感染住院概率大，且病情較急[23]。其二，DM患者肺功能降低，經典臨床細菌性肺炎三聯征伴咳嗽，膿性痰和胸膜炎性胸痛在DM患者中較不常見[24]。條件允許下，對DM患者定期行胸部X線檢查，有利于早發現，早治療。其三，患者更容易發生視網膜及心、腦、腎和肺等部位的慢性血管病變。肺部感染作為刺激因素，易使慢性病變器官發生急性功能衰竭，以急性院內心臟病變和代謝并發癥為多見，且早期病死率更高，此為DM合并肺部感染者與普通肺部感染者的重要區別，也是其較難治愈的重要原因之一。臨床醫生應注意發生肺部感染的DM患者的心、肝、腎等器官功能指標，并將合并有終末器官損害的DM患者在肺炎住院期間有發生并發癥的高風險納入用藥治療考慮范圍，加強心血管事件及代謝并發癥相關的護理措施和監控措施，使心血管事件相關的發病率和病死率最小化[24～25]。

4?治療措施

4.1?嚴格控制血糖

降糖治療首選胰島素，胰島素泵連續皮下輸注可快速控制血糖，降低低血糖發生率，改善機體代謝功能[26]。患者自行皮下注射給藥是臨床上常用治療方式，但因疼痛、針頭恐懼癥、感染風險等原因，順應性較差，研發出非注射給藥的胰島素制劑成為藥劑學的熱門話題。肺部具有龐大豐富的血流系統和較少的酶作用，藥物可避免流經肝臟代謝消除，直接經肺吸收，多重優勢使肺部給予胰島素成為非注射給藥探索路程中極具應用價值的方法，是醫學技術發展的探索方向。近年來，基于表面活性劑的載體和基于聚合物的載體的各種肺胰島素劑型也正在不斷被開發出來，逐漸投入臨床使用，并取得較好的效果[27]。吸入性胰島素隨著醫學發展將順應潮流廣泛應用于臨床，直接作用于肺部，胰島素的抗炎、肺損傷保護、免疫提升功能[28]對DM合并肺部感染造成的影響及其優劣性，將成為學者們不可避免的研究課題。

4.2?抗生素控制感染

DM患者一旦診斷肺部感染，應立即給予足量、有效的經驗性廣譜抗生素治療。一般人肺部感染菌群多為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或病毒，綜合多篇文獻報告，DM合并肺部感染菌群分布具有明顯特殊性，其多為革蘭陰性菌（G-）感染，如銅綠假單胞菌、鮑氏不動桿菌等，抗生素敏感性依次為亞胺培南、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦。呼吸道和全身癥狀均嚴重的肺部感染者，特別是老年患者，可考慮混合感染，因更易耐藥，必要時選用萬古霉素、利奈唑胺，或莫西沙星加亞胺培南，或三四代頭孢類抗菌藥物[29～32]。藥敏結果回報后根據藥敏試驗結果給予抗生素降階梯治療，盡量選用單藥治療，以避免耐藥菌的發生及藥物不良反應，可視情況延長用藥時間。研究表明，抗生素治療延遲將致使重癥感染者病死率升高[33]。DM患者免疫功能低下，用藥過程中應注意復查肝腎功能和有無合并霉菌感染[34～35]。國外研究發現從DM患者獲得的微生物學結果卻與普通人群無顯著差異，肺炎鏈球菌為最常見的病原體，且DM患者沒有多重耐藥微生物引起的肺炎風險，只需基于CAP指南治療[24，36]。原因可能是國外DM患者更經常接受他汀類藥物，慢性肺部病變較我國輕，更有可能是接種了肺炎球菌疫苗和流感疫苗。大量研究表明，預防性肺炎球菌疫苗和流感疫苗接種可改善臨床和經濟結果，尤其是DM患者和老年人[37～38]。由此可見因不同環境的DM患者合并肺部感染的病原體存在明顯差異，用藥時不可一概而論，DM穩定期治療除控制血糖外，治療終末血管病變、接種流感疫苗是重要的預防措施。

4.3?對癥治療

DM合并肺部感染患者常因痰咳不出，大量分泌物堆積于深部的肺泡，形成痰栓，長久將導致肺部壞死，甚至肺組織膿腫，必須及時清理患者肺部內分泌物及痰栓。常用止咳祛痰藥物經靜脈的給藥方式難以于短時間內在患者肺組織達到藥物有效濃度。肺纖維支氣管鏡肺泡灌洗術由于其肺泡灌洗液培養明顯較痰液培養效率高[39]，可用于DM患者肺部感染病原學診斷，但其更是一種治療肺部病灶創傷比較小的方法，對于DM患者具有更高的應用價值。它可以直視病灶具體情況，將具有針對性的藥物和抗生素加入生理鹽水中，對病灶部位進行反復灌洗、殺菌，并抽吸出呼吸道分泌物及痰栓，及時地疏通支氣管，達到緩解肺部炎癥，局部凈化的治療作用，保障患者正常呼吸。在DM合并肺部感染早期，及時應用纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療，有利于把控病程中血糖，提高治療總有效率，且不良反應相對輕微，可以在臨床上配合一般治療加以使用[40]。

5?小結

肺部感染在高齡、長期血糖波動、常年使用制酸劑、濫用抗生素的DM患者中常見，老年人同時具備多個危險因素，應給予重視和預防。DM合并肺部感染具有獨特的易感發病機制，DM導致的肺功能損害將大大加劇肺部感染的風險。DM合并肺部感染者特殊的臨床特征使患者的診斷難度、治療難度和漏診風險增加，導致更嚴重的肺炎發生，條件允許可對DM患者定期進行胸部X線檢查，有利于早發現，早治療。DM患者在肺部炎癥刺激下容易導致原有慢性并發癥發生急性功能衰竭，特別是心血管事件及代謝并發癥，因此，治療過程中，應加強護理及監控措施，減少其他并發癥的急性變化和發生。診療上DM合并肺部感染者使用經支氣管鏡肺泡灌洗，不僅有利于完善病原學檢查明確診斷，更方便直接對病灶進行清洗和針對性給藥，有利于患者的病情恢復和預后。控制血糖是DM合并肺部感染治療的基石，隨著吸入性胰島素的使用，胰島素本身的抗炎和免疫恢復作用將直接對肺部造成影響，其對控制DM合并肺部感染的利弊關系仍需要進一步的研究。

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（收稿日期：2020-04-13?修回日期：2020-05-13）

（編輯：梁明佩）