免疫檢查點抑制劑PD-1的概況與臨床應用現狀

練麗特 梁穎明 黃彩紅 陸麗芳

摘要：近年，以免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）為主的腫瘤免疫療法成為備受矚目的焦點。以PD-1、PD-L1和CTLA-4為作用靶點的免疫檢查點抑制劑通過調節機體自身的免疫反應發揮抗腫瘤作用，已在很多癌種中凸顯出臨床療效。隨著對腫瘤的病因、發生發展的深入研究，PD-1/PD-L1聯合其他方法治療腫瘤成為腫瘤治療的新趨勢。但是，關注ICIs臨床療效的同時，其作用機制所引起的獨特的不良反應亦不容忽視。本文以PD-1抑制劑為代表，從PD-1的作用機制、分類、臨床應用及不良反應進行探討。

關鍵詞：程序分子-1?臨床應用?不良反應

【中圖分類號】R73 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2020）12-055-02

近幾年，腫瘤免疫治療成為除手術、化療、放療以及靶向治療以外備受矚目的治療手段，其中程序分子-1（programmed death-1，PD-1）和程序性分子配體（programmed death-ligand 1，PD-L1）抗體免疫治療能夠特異性殺傷腫瘤細胞，具有延長患者生存期的潛在優勢。目前，國內已上市的PD-（L）1抑制劑共7種：其中6種PD-1抑制劑（帕博利珠單抗、納武單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗、替雷利珠單抗）;和1種 PD-L1抑制劑（度伐利尤單抗）。

一、作用機制：

PD-1能在多種免疫細胞上表達，包括B細胞和 NK細胞，參與T細胞活化、介導細胞免疫抑制反應等，主要通過對T細胞抗原受體（T cell receptor，TCR）近端信號調控，以及PI3K-Akt和Ras-MEKERK兩條信號轉導途徑阻滯細胞周期進展，進而抑制效應性T細胞功能的發揮。而PD-1/PD-L1抑制劑可以靶向抑制PD-1/PD-L信號通路，誘導主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）與T淋巴細胞上的TCR重新結合，激活T淋巴細胞抗腫瘤免疫應答，重建機體免疫系統監測及殺傷腫瘤細胞的能力，最終達到抑制腫瘤細胞生長的目的[1]。

二、PD-1抑制劑的代表藥物及其臨床應用現狀：

PD-1免疫抑制劑對多種實體腫瘤都有抗腫瘤作用。本文敘述的PD-1免疫抑制劑有三種：帕博利珠單抗（ keytruda ）、納武單抗（ opdivo ）和伊匹單抗（ ct1101 ）。其中，帕博利珠單抗和納武雙抗兩種藥物最早在我國上市，使用頻率最高。

（一）帕博利珠單抗，簡稱 K 藥，是一種人源化單克隆抗體，與PD-1有著高親和力的同時，幾乎去除了免疫原性和毒副作用。K 藥已是美國FDA 批準用于部分晚期黑色素瘤的治療藥物之一。因其在腫瘤方面卓越的療效，于2018年7月25日在我國正式上市。2018年8月，FDA批準K 藥用于經鉑化療和至少一種其他療法治療過的轉移性小細胞肺癌（SCLC），成為20年來獲批治療小細胞肺癌的新療法[2]。

K 藥在我國獲批的適應癥除了經一線治療失敗的不可切除的轉移性黑色素瘤外，主要包括 PD-L1 腫瘤比例分數（TPS）≥ 1% 的 EGFR 基因突變陰性和 ALK 陰性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的一線單藥治療、聯合培美曲塞化療用于EGFR基因突變陰性和ALK陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療，以及聯合卡鉑和紫杉醇治療轉移性鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。

（二）納武單抗（nivolumab），簡稱O藥，也是一種抗PD-1的全人源單克隆抗體。O藥聯合CTLA-4抑制劑治療黑色素瘤的研究發現，聯合治療可達到94%的一年生存率，極大地延長了晚期黑色素瘤患者的無進展生存期，已被FDA批準用于黑色素瘤的一線用藥。

O藥于2018年6月15日在我國上市。目前臨床上主要用于治療EGFR基因突變陰性和ALK陰性、既往接收過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌、接收含鉑類方案治療期間或之后出現疾病進展且腫瘤PD-L1表達陽性（表達PD-L1的腫瘤細胞≥1%）的復發性或轉移性頭頸部鱗癌、接受過兩種或兩種以上全身治療方案后的晚期或復發性胃腺癌和胃食管鏈接部腺癌。

（三）伊匹單抗（Ipidilizumab），是抗PD-1的人源性的重組單克隆抗體，主要研發用于B細胞淋巴瘤、膠質細胞瘤和多發性骨髓瘤的臨床治療，目前處于Ⅱ期臨床研究階段[3]。有研究表明：伊匹單抗單抗和利妥昔單抗（靶向CD20）聯合用藥治療復發性濾泡性淋巴瘤[4]取得較為滿意的緩解率，且患者耐受性良好，提示了免疫抑制劑聯合其他腫瘤藥物治療易復發惡性腫瘤的新策略。

FDA說明書記載，伊匹單抗作為孤兒藥，聯用納武單抗和伊匹單抗治療IIb期至IV期黑色素瘤;治療高危的II期、III期和IV期黑色素瘤;納武單抗聯用伊匹單抗治療胃癌和胃食管交界處癌。

三、不良反應：

與其他抗腫瘤藥物一樣，免疫檢查點抑制劑在明確療效的同時也伴隨各種各樣獨特的不良反應，稱為免疫治療相關不良反應（irAEs）。免疫檢查點不良反應的發生往往提示治療效果及預后良好。

（一）消化道毒性：是免疫檢查點抑制劑最常見的毒性反應之一。PD-1抑制劑腹瀉的發生率為16%，低于CTLA-4 抑制劑，兩種藥物聯合時，可提高發生率至44%。消化系統以消化道受累（腹瀉/結腸炎）最為突出，其次是肝臟受累。結腸炎被認為是一種結腸疾病，在接受伊匹單抗的患者中，無論是單藥還是聯合治療，比應用PD-1/PD-L1 抑制劑的患者更常見。胰腺炎：PD-1/PD-L 抑制劑相關胰腺炎已被報道，一般應用藥物2-16 周后出現，發病率<1%，屬于罕見毒性。免疫相關肝損傷通常表現為丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶無癥狀升高，但也有發熱、疲勞、不適甚至暴發性肝炎和死亡的報道[5]。在單藥抗PD-1/PD-L1 組中占5%以下，而在聯合應用ipilimumab 組中升高至25%[6]。

（二）皮膚毒性：是抗PD-L1/PD-L1治療最常見的不良反應之一，發生率分別為47%-68%和34%[7]。在使用抗PD-1/PD-L1 藥物治療的患者中，皮疹是最常見的皮膚毒性。

（四）內分泌毒性：是免疫檢查點抑制劑最常見的不良反應之一[8]，雖然所有的內分泌腺都可能受到影響，但甲狀腺、垂體和腎上腺是最常見的受影響器官。

irAEs隨時可能發生，但大多數程度較輕可逆轉，或僅為暫時性反應。雖然嚴重不良反應的發生率較低，但一旦出現便可威脅生命。心包炎、肺和神經系統方面的不良反應尤其值得注意。

四、小結與展望

PD-1通過激活免疫系統控制腫瘤的發生發展。在臨床腫瘤治療領域的應用前景十分廣闊。PD-1免疫抑制劑聯合其他治療方法成為治療腫瘤的新趨勢。目前，關于免疫檢查點抑制劑的單藥治療或聯合治療的臨床試驗仍有許多，熱切期望能推廣到更廣泛的病種和人群中。對PD-（L）1抑制劑的發展，未來還需考慮其聯合用藥對于不同腫瘤提高療效的可能性，及在其他腫瘤中應用的療效，發現最大臨床獲益和最佳受益人群，更好地實現精準個體化治療。

參考文獻

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[2]田浩，宋霞，康曉艷等，PD-1/PD-L1在小細胞肺癌中的臨床研究進展[J]，中國腫瘤臨床，2019年，第46卷（第1期）：44-45

[3]全詩翠，胡佳，劉暢等，免疫靶點PD-1/PD-L1研究現狀與應用進展[J]，實用醫學雜志，2018年，第34卷（第14期）：2285-2286

[4]KOH Y W，JEON Y K，YOON D H，et al.Programmed death 1 expression in the peritumoral microenvironment is associated with a poorer prognosis in classical Hodgkin lymphoma[J].Tumour Biol，2016，37（6）：7507-7514.

[5]Brahmer Julie R，Lacchetti Christina，Thompson John A.Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy：American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Summary[J].JOncol Pract，2018，14：247.

[6]Haanen JBAG，Carbonnel F，Robert C，et al.Management of toxicities from immunotherapy：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up[J].Ann Oncol，2018，29：iv264.

[7]Weber JS，Hodi FS，Wolchok JD，et al.Safety Profile of Nivolumab Monotherapy：A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma[J].Journal of Clinical Oncology，2017，35（7）：785.

[8]Konda Bhavana，Nabhan Fadi，Shah Manisha H.Endocrine dysfunction following immune checkpoint inhibitor therapy[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2017，24：337.

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