IL-8、TNF-a多態性與幽門螺桿菌感染及其繼發性疾病的關系

連濱靜 溫德樹 覃澤宇 王艷麗 張陸紅

摘要：目的：研究IL-8、TNF細胞因子的基因多態性與幽門螺桿菌感染及其繼發性疾病的關系，旨在了解胃相關性疾病的發病機制。對高危個體采取預防措施，以減少疾病的發病率。方法：“白介素-8、腫瘤壞死因子-α、胃相關性疾病”關鍵詞，檢索所有相關文獻并分析、研究。結果：HP相關性胃疾病患者胃粘膜中IL-8及腫瘤壞死因子-α等細胞因子的表達與HP感染呈正相關。

關鍵詞：IL-8 TNF-α 幽門螺桿菌感染 胃相關性疾病

【中圖分類號】R322.4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2020）12-018-01

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）是一種非侵襲性細菌，

屬于革蘭氏陰性彎曲菌，常置于胃粘膜。自1983年Warren和Marshall成功的從人體胃黏膜活檢標本中分離培養出HP以來，HP在人群中的感染率也越來越多，它是引起胃疾病的主要致病菌[1]，也是人體唯一一種導致癌癥的細菌，與胃癌的發生密切相關。HP相關性胃疾病如淺表性胃炎、萎縮性胃炎、胃潰瘍等疾病在一定條件下可轉變為胃癌。胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，它的發生是多因素、多階段相互作用即復雜而漫長的過程，由多種不同的致病因子單獨或協同作用于不同的階段，其中宿主遺傳、HP感染及環境因素等均具有重要作用。在我國胃癌的發病率及死亡率居各種惡性腫瘤之首。對人體的健康及生命安全的威脅較大，因此，臨床上須關注該病。HP感染相關性疾病的嚴重程度主要由HP菌株毒力和宿主的免疫能力兩個方面共同決定。但在HP致病機制中，細胞因子白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）均參與HP感染胃腸道疾病發生的全過程。目前IL-8、TNF-α細胞因子及其基因多態性在Hp感染的胃相關性疾病中的作用在醫學領域中已經有比較深入的研究。本文在此做一綜述。

1.IL-8的基因多態性

IL-8主要由單核巨噬細胞、腫瘤壞死因子 （ TNF） 、IL-1 等細胞因子的刺激而產生，在缺氧、缺血等環境誘導下各種細胞可合成釋放細胞因子，它對各種炎性細胞均具有趨化作用。IL-8 屬于效果特強的中性粒細胞趨化因子，能夠導致中性粒細胞的大量聚集。胃上皮細胞分泌的 IL-8 可能是影響 Hp 持續感染的一種重要細胞因子[2]。作為 H.pylori 相關胃炎發生、發展中的一個重要調節因子，其與 CagA十分密切，據相關研究證實，H.pylori 通過微生物IV型分泌系統（ typeIV secretion system，TISS） 在胃粘膜上皮細胞中注入CagA基因編碼的毒力蛋白，促使IL-8 表達與分泌增加，導致大量中性粒細胞趨化，胃粘膜炎性反應逐漸加重。童明宏等研究顯示，H.pylori 感染胃黏膜上皮細胞誘導分泌 IL-8，H.pylori 感染患者中低毒力菌株及未感染組血清的IL-8 水平低于高毒力菌株組[3]。郭皓研究顯示H.pylori 感染患者血清中 IL-6與 IL-8 水平呈正相關，提示 H.pylori 感染誘導的炎癥反應涉及不同的細胞及細胞因子間的相互作用，這時細胞因子的持續存不僅進一步增強細胞對感染的反應，還可使病變的加劇及延續[4]。研究還發現，在兩組基因型的 IL-6、IL-8 濃度上，IL-8 的濃度均明顯高于 IL-6，提示 IL-6 在 CagA、VacA 的表達以及參與程度較 IL-8 弱。IL-8在此類疾病中起著重要作用。

2.TNF多態性

在體內TNF是具有抗病毒、抗腫瘤、廣泛的誘導炎癥及免疫調節功能的多種生物活性的重要致炎細胞因子，目前可分為兩類：TNF-α和TNFβ，兩類TNF的基本生物學活性十分相似。TNF-α不僅能殺傷腫瘤細胞、參與免疫調節、發熱及炎癥的發生，還參于凋亡、死亡及血栓形成等。在Hp感染早期，胃黏膜TNF-α含量開始發生變化，當升高到一定程度，促炎細胞因子和趨化因子發生轉錄和表達，導致炎癥的級聯反應。王小永等，對海門市H.pylori陽性的慢性胃炎、十二指腸潰瘍和胃癌患者共150例，觀察組分成3組，所有患者予以行胃鏡檢查取黏膜活檢送病理學檢查后確診。對照組隨機選取來本院進行健康體檢的H.pylori陽性者共100例。研究后示：H.pylori陽性伴胃炎、H.pylori陽性伴十二指腸潰瘍、H.pylori陽性伴胃癌中的頻率均具有顯著性差異（P<0.001，P<0.05） [5]。這與張新憲等研究結果相一致，提示慢性胃炎、十二指腸潰瘍和胃癌所攜帶TNF-a-1031c/c基因的頻率增加，TNF-a的表達程度也升高，加重胃黏膜中的破壞作用，提高了各類疾病的發生率。也說明TNF-a-1031c/c基因是HP感染相關性疾病的易感因子[6]。在體內高水平的TNF-a即可誘導產生TNF-α自身及IL-1、IL-6等多種致炎因子，加重HP感染后炎癥反應，同時抑制胃酸分泌，胃黏膜萎縮的危險性增加，促進具有遺傳毒性的炎癥副產物的聚集、加重胃黏膜的損害及突變的發生率，從而導致胃癌的發生。

3.小結

從細胞因子的角度出發，當機體感染上幽門螺桿菌，介導機體對細菌的免疫反應可導致IL-8、TNF等序列細胞因子表達上調，這些炎性因子在HP感染后胃黏膜表達增加。因HP感染后可刺激機體分泌多種細胞因子，它對于細胞的分化、增值及局部炎癥的發生、發展均有重要作用，同時H.pylori致病基因與宿主細胞因子間可能存在協同效應，有助于說明H.pylori 感染導致臨床結局的復雜性。我國是胃癌高發區，胃癌的防治策略重在預防，防大于治，故尋找疾病的高?；颊呤种匾?。在探索方式上從單一致病因素研究中獲得的答案已經無法滿足我們需求，目前發展到從細菌-環境-宿主三方面及其相互作用中尋找答案。通過研究細胞因子的基因多態性及HP感染后繼發性疾病兩者間關系，獲知發病風險，對于干預治療或基因治療有重要意義。為臨床上診斷、治療及預防HP感染引起的相關性疾病提供新的思路和方法。

參考文獻

[1]Harris PR，WrightSW，SerranoC，etal.Helicobacter pylori gastritis in children is associated with a regulatory T-cell response[J].Gastroenterology.2008：134（2）：491-499

[2]Hamajima N，Hishida A.Genetic traits for the persistence of Helicobacter pylori infection[J].Personalized Medicine，2010，7（3）：249-62.

[3]童明宏，孫晨光，賀士平.幽門螺桿菌感染患者血清 IL-8 和 TNFα的水平變化及臨床意義探討[J].檢驗醫學，2004，19 （ 2） ：106-108.

[4]郭皓，戚艷麗，張世同，幽門螺桿菌CagA和CacA基因型與IL-6.IL8的關系研究[J].胃腸病學和肝病學雜志，2016，25（3）：279-282.

[5]王小永，邵偉斌，孫永強等，胃十二指腸疾病易感性與IL-1B-31和TNF-a-1031基因多態性的關系研究[J].中國生化藥物雜志，2014，8（34）：106-109

[6]張新憲，汪枝梅.原發性十二指腸胃反流程度與胃部炎性反應關系的研究[J].胃腸病學和肝病學雜志，2013，22（7）：664-666.

南寧市第三人民醫院消化內科