來曲唑聯合二甲雙胍對PCOS不孕癥患者的臨床效果評價

馮立萍 樊瑞琦 王茜 孫玉君 楊婷婷

摘要：目的：通過比較單用來曲唑與來曲唑聯合二甲雙胍對PCOS不孕癥患者的激素水平、排卵結局、妊娠結局及不良反應的區別，以探究來曲唑聯合二甲雙胍在PCOS不孕癥患者的臨床應用效果。方法：對門診收治的80例PCOS患者，隨機分成觀察組和對照組，分別給予來曲唑治療及來曲唑聯合二甲雙胍治療，兩組均治療三個周期，比較兩組的臨床治療效果及妊娠結局。結果：治療后觀察組的空腹血糖、胰島素水平、LH、T水平均較對照組顯著降低（p<0.05），觀察組排卵率及妊娠率顯著優于對照組。結論：來曲唑聯合二甲雙胍可以改善內分泌狀態，提高排卵率和妊娠率。

關鍵詞：PCOS，不孕癥，促排卵，來曲唑，二甲雙胍，妊娠結局

【中圖分類號】R246.3 【文獻標識碼】A?【文章編號】1673-9026（2020）12-013-02

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女常見的內分泌疾病，發病率約為6%-10%，其常見的臨床表現有月經稀發或閉經、稀發排卵或無排卵、肥胖、胰島素抵抗、高雄激素表現等[1]。PCOS患者大多有排卵障礙，是無排卵性不孕最常見的原因。針對育齡期婦女，要解決的主要問題是稀發排卵，藥物性促排卵是最常見的治療手段。目前最常見的促排卵藥物包括克羅米芬和來曲唑。來曲唑作為第三代芳香化酶抑制劑，與克羅米芬相比，因促排卵效果好、不良反應少得到廣泛應用[2]。二甲雙胍可升高血液中GLP-1的濃度，從而增加胰島素的敏感性，進而降低血糖。有研究表明，胰島素增敏劑可改善卵巢功能，促進排卵，增加妊娠率[3，4]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年03月至2020年3月于我院就診的80例PCOS不孕癥患者，隨機分為觀察組和對照組，兩組各40例。納入標準：（1）符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》診斷標準[5];（2）治療前3個月未服用降糖、降壓、減肥等藥物;（3）年齡≤35歲。排除標準：（1）其他因素引起的卵巢功能障礙者;（2）配偶存在少精癥、無精癥者;（3）合并糖尿病、甲狀腺疾病或其他會影響高雄激素血癥和排卵障礙的疾病。

1.2治療方法

觀察組采用來曲唑聯合二甲雙胍治療。于月經周期第1天開始服用二甲雙胍，劑量為500mg/次，2次/天，隨餐服用。月經周期的5-10天給予來曲唑，5mg/次，1次/天，連服5天，然后經陰道B超監測卵泡與內膜發育情況，當優勢卵泡直徑≥18mm時，給予人絨毛膜促性腺激素8000-10000IU肌肉注射，注射后48小時監測卵泡是否破裂，若卵泡破裂則給予陰道內放置黃體酮軟膠囊200mg/次，1次/d，連用14天，14天后查血β-HCG確定是否妊娠，若HCG為陽性，則繼續應用黃體支持，若未孕則停止黃體支持，進行下個周期促排卵。對照組單用來曲唑促排卵，卵泡監測及黃體支持均同觀察組。兩組均連續治療3個月，若在此期間成功妊娠，則停止治療。

1.3觀察指標

（1）激素水平：治療前及治療后于月經周期的第2-4天采集靜脈血，監測空腹血糖（FPG）及胰島素水平（FIN）、血清卵泡雌激素（FSH）、黃體生成素（LH）及睪酮（T）;（2）監測患者治療期間的排卵情況及妊娠情況，統計排卵率及妊娠率;（3）觀察記錄患者用藥期間的不良反應，包括胃腸道反應、頭暈、便秘及卵巢過度刺激（OHSS）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行數據處理。計量資料以表示，采用獨立樣本t檢驗或配對樣本t檢驗;計數資料以率表示，采用x2檢驗。p<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者一般情況比較如表1所示。兩組間的年齡、不孕年限、體重指數、抗繆勒管激素、基礎FSH、LH、T水平均無統計學差異（p>0.05）。

兩組患者治療前后激素水平、代謝水平變化如表2所示。觀察組治療后的空腹血糖水平、胰島素水平、血清LH、T均顯著低于對照組（p<0.05）。

兩組患者妊娠結局及不良反應如表3所示。觀察組中有2例出現胃腸道反應，1例出現頭暈，不良反應發生率7.5%;對照組中有4例出現胃腸道反應，3例出現頭暈，1例出現輕度卵巢過度刺激（OHSS），不良反應發生率20%。對照組不良反應發生率高于試驗組，但是無統計學差異（p>0.05）。

3討論

PCOS常表現為月經稀發或閉經、稀發排卵或無排卵、肥胖、胰島素抵抗、高雄激素等。PCOS有家族聚集現象，可能是一種多基因遺傳病[6]。PCOS由于排卵障礙而導致不孕，其病因尚不明確。肥胖、高雄激素血癥、高胰島素血癥及胰島素抵抗都可能引起排卵障礙，這幾個因素相互促進，共同導致不孕[7]。有研究表明，肥胖可引起體內性激素紊亂，從而導致生物學失衡，進而引起排卵功能障礙[8]。胰島素抵抗可使血清中雄激素水平升高，高雄激素血癥可以使竇卵泡停止發育，使LH峰過早出現，使顆粒細胞分化停止，導致卵泡成熟障礙[6，9]。高胰島素血癥可加重PCOS患者生殖內分泌紊亂和糖脂代謝紊亂，使合并胰島素抵抗患者的排卵率、臨床妊娠率和活產率均下降[10]。

來曲唑是一種芳香化酶抑制劑，以往被用作乳腺癌的治療，自2001年開始被用作促排卵治療[11]。來曲唑通過與雌激素競爭受體，抑制雌激素的負反饋作用，使血清中FSH、LH的水平升高，從而促進卵泡的生長發育。2018年的國際PCOS循證指南也將來曲唑作為PCOS患者的一線促排卵藥物[12]。但來曲唑對胰島素抵抗的作用不大。二甲雙胍可提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，降低血清中LH、T水平，糾正PCOS代謝紊亂，顯著改善PCOS患者的內分泌狀態，改善胰島素抵抗相關指標，提高排卵率和妊娠率[13，14]。一項薈萃研究表明，二甲雙胍與達英-35聯合應用于促排卵過程中，可改善糖代謝指標，提高妊娠率[15]。另外一些研究發現，二甲雙胍聯合克羅米芬也可以改善內分泌情況，提高排卵率和妊娠率[16]。一項臨床研究發現，采用二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征，不僅能使患者的排卵恢復正常，還能降低其不良反應發生率[17]。