Ni-Ti-LDHs納米片對阿司匹林的負載與緩釋

胡麗芳, 劉柳, 何杰, 孫志鵬, 陳小平

Ni-Ti-LDHs納米片對阿司匹林的負載與緩釋

胡麗芳, 劉柳, 何杰, 孫志鵬, 陳小平

(安徽理工大學 化學工程學院, 淮南 232001)

采用插層法和剝離–重組法制備了阿司匹林–雙金屬氫氧化物復合物(A-LDHs)和阿司匹林-雙金屬氫氧化物納米片復合物(A-LDHs-NS)。采用XRD、SEM、TG-DTG和FT-IR對復合物的形貌、載藥性能和載藥模型進行表征。測定了阿司匹林在不同pH環境中從A-LDHs和A-LDHs-NS上的釋放性能。研究發現, 實驗制備的LDHs和LDHs-NS均具有明顯層狀結構。LDHs-NS因具有較大的比表面積(187 m2·g–1)能負載更多的阿司匹林。同時, LDHs-NS與阿司匹林之間有較強的相互作用, 載藥量為1.178 mmol·g–1, 釋放時間超過1440 min, 與對照組(20 min)相比, 表現出更優異的緩釋性能, 且在pH為7.4的磷酸鹽緩沖溶液中緩釋性能比在pH為4.8中更強。本研究結果可以為二維材料在生物醫藥中的應用提供參考。

阿司匹林；雙金屬氫氧化物納米片；負載；緩釋性能；相互作用模型

藥物控釋對于提高藥物療效、降低藥物的毒副作用以及減少給藥次數, 以減輕病人的痛苦具有重要意義[1-3]。阿司匹林作為一種傳統的非甾體抗炎藥, 近年來在高血壓、糖尿病以及惡性腫瘤等慢性疾病的預防和治療方面具有較好的藥效[4-6]。不過, 普通的阿司匹林在體內快速水解成水楊酸后對胃腸道粘膜有刺激作用, 長期服藥可能導致胃潰瘍、胃出血等并發癥[7-8]。因此, 使用適當的藥物載體實現阿司匹林的控釋, 有利于平衡阿司匹林血藥濃度、降低用藥頻率、減弱對胃腸道粘膜的刺激。

層狀雙金屬氫氧化物(LDHs)因其層板可調、層間離子可交換以及記憶效應等特點, 在阿司匹林的負載及緩釋方面具有廣泛應用[9-13]。Carja等[14]通過共沉淀和重組兩種方法將阿司匹林與負載磁性FeO的層狀Mg-Al-LDHs復合, 構建了阿司匹林與LDHs復合材料, 為藥物負載于LDHs提供了方法。呂鳳柱課題組[15]以層狀Zn-Al-LDHs為載體, 采用Carja方法構建了與阿司匹林的復合材料, 并發現其在pH=6和pH=8時緩釋率分別為98.12%和81.22%, 在pH=8的環境中釋放更緩慢。這些研究在探索層狀材料用作藥物載體及其表征和評價方法方面具有開創意義, 但這些研究均未對阿司匹林的載藥量作定量研究。若緩釋載體的載藥量小、釋放快將導致藥效時間短；若載藥量小、釋放慢, 可能導致釋放濃度低于藥物的有效作用濃度, 達不到預防和治療效果；而載藥量大且釋放快, 則容易導致阿司匹林中毒。因此, 提高阿司匹林載藥量、降低釋放速度、調控載藥量與釋放速度之間的關系, 是藥物控釋載體材料需要解決的重要問題。

本研究以生物相容性良好[16]的Ni-Ti-LDHs作為本體材料, 通過剝離組裝法構建了阿司匹林與LDHs納米片的復合物；通過控制納米片大的比表面積及充分暴露的負載活性位調節載藥量與釋放速度的關系, 實現了較大的載藥量和較好的緩釋性能。

1 實驗方法

1.1 材料制備

Ni-Ti-LDHs納米片(Ni-Ti-LDHs-NS)溶膠的制備: 將0.5 g前體Ni-Ti-LDHs加入到100 mL甲酰胺溶液中, 使用超聲輔助剝片直至溶液中的固體充分分散, 采用9000 r·min–1離心, 得到綠色膠體溶液, 即為Ni-Ti-LDHs-NS溶膠。膠體溶液中加入200 mL的0.25 mol·L–1的NaOH溶液和800 mL的去離子水, 靜置至溶液中出現絮狀沉淀, 過濾、干燥即得Ni-Ti-LDHs-NS。Ni-Ti-LDHs的制備過程參見之前文獻報道[17]。

1.2 阿司匹林負載實驗

按照阿司匹林與Ni-Ti-LDHs(或Ni-Ti-LDHs- NS溶膠)物質的量的比為1 : 1、1 : 2、1 : 5的比例將兩者混合。60 ℃攪拌反應2 h, 靜置24 h后將下層固體經過濾、水洗及真空60 ℃干燥, 即得復合材料, 分別簡記為A-LDHs-1、A-LDHs-2、A-LDHs-5、A- LDHs-NS-1、A-LDHs-NS-2和A-LDHs-NS-5(A指阿司匹林)。

1.3 樣品表征

采用DX-2800型X射線衍射儀(丹東方圓儀器有限公司)表征樣品的晶型和微結構。Cu靶, K輻射，波長0.15406 nm, 管壓40 kV, 管流30 mA。采用TESCAN VEGA 3 SBH型掃描電子顯微鏡(捷克TESCAN)表征樣品的形貌特征, 測試電壓30 kV。采用ASAP 2020型全自動物理化學吸附儀(美國麥克)測試樣品的比表面積, 用高純氮氣作為吸附氣。采用TGA/DSC 3+(梅特勒–托利多/METTOLER TOLEDO)表征樣品的熱穩定性和載藥量, 氮氣為載氣, 以5 ℃·min–1的速度從25 ℃升溫至800 ℃。采用THERMO FISHER IN 10表征樣品的骨架結構。用溴化鉀壓片, 光譜范圍: 4000~400 cm–1。

1.4 阿司匹林釋放實驗

將50 mg復合物置于50 mL pH=4.8(或7.4)的PBS中, 37 ℃緩慢攪拌1440 min, 攪拌過程中取出部分混合組分, 經離心去除下層固體后通過紫外–可見吸收光譜(島津公司UV-2500型紫外–可見分光光度計)測試阿司匹林濃度, 記錄溶液中阿司匹林濃度與時間的變化關系。

2 結果與討論

2.1 樣品結構分析

本實驗制備的Ni-Ti-LDHs、Ni-Ti-LDHs-NS及相應復合物的XRD圖譜如圖1所示。由圖1(a)可以看出本實驗合成得到的Ni-Ti-LDHs出現了典型的水滑石(003)、(010)特征衍射峰, 表明獲得了多晶結構且結構完整[18]。圖中位于8.37°、16.52°和24.36°處的衍射峰, 分別對應Ni-Ti-LDHs的(003)、(006)和(009)晶面, 表明Ni-Ti-LDHs具有完整的層狀結構, 通過布拉格方程(=2sin)可計算Ni-Ti-LDHs (003)晶面的間距為1.06 nm。

與阿司匹林復合后, A-LDHs-1、A-LDHs-2和A-LDHs-5的XRD圖譜與Ni-Ti-LDHs基本一致, 說明復合物仍保存著明顯的層狀結構。復合后(003)晶面的特征峰向小角度移動, 其層間距增大, 說明阿司匹林成功插入了LDHs層間。隨著阿司匹林復合量的增加, 復合物層間距也相應增大。

圖1 樣品的XRD圖譜

(a) Ni-Ti-LDHs; (b) A-LDHs-1; (c)A-LDHs-2; (d) A-LDHs-5; (e) Ni-Ti-LDHs-NS; (f) A-LDHs-NS-1; (g) A-LDHs-NS-2; (h) A-LDHs-NS-5

通過超聲輔助剝片法制備的Ni-Ti-LDHs-NS的XRD圖譜如圖1(e)所示。圖1(e)顯示, 剝片沉積后與Ni-Ti-LDHs相比, 雖樣品的結晶度有所下降, 但仍保持了明顯的層狀結構。層間距由剝片前的1.06 nm增加至1.15 nm, 這可能是由于在組裝過程中有大量水分子進入層間。

Ni-Ti-LDHs-NS與阿司匹林復合后, 層狀結構不明顯, 在20°~30°處出現典型的無定型特征峰, 推測為沉積過程中加入阿司匹林使其包裹了Ni-Ti- LDHs-NS, 因而較難形成層狀結構。

為更好地觀察實驗所制備的樣品形貌, 圖2展示了其SEM照片。圖2(a)顯示Ni-Ti-LDHs具有密實的片狀堆積結構, 剝離成納米片后依然保持片狀堆積結構, 堆積程度較松弛(圖2(c))。Ni-Ti-LDHs和Ni-Ti-LDHs-NS與阿司匹林復合后, 樣品表面出現大量絮狀物質, 可能是阿司匹林在樣品表面吸附的結果(圖2(b, d))。兩種復合物相比, 盡管A-LDH-1表面被絮狀物包裹, 但依然能觀察到其片狀的堆積結構, 而A-LDHs-NS-1表面被絮狀物包裹后較難分辨出片狀堆積結構。這些結果與XRD的分析結果一致。

2.2 載藥性能分析

載藥性能是評價藥物載體性能優劣的一個重要因素, 通過熱重法計算無機藥物載體載藥量簡便易行[19]。將復合物的熱重曲線同復合前的熱重曲線相比較, 復合物熱重曲線中多出來的失重區域通常被認為是負載藥物的失重。實驗制備樣品的TG-DTG曲線如圖3所示。圖3(a~d)和圖3(f~h)中的DTG曲線上均出現了3個極小值, 分別在40、270和280 ℃左右, 說明幾個樣品的失重趨勢一致。圖3(e)中DTG曲線在130和220 ℃處新增兩個極值。推測這是因為Ni-Ti-LDHs-NS吸附活性位完全暴露在表面, 能吸附更多物理水及其他物質。根據圖3所得結果計算, 扣除Ni-Ti-LDHs和Ni-Ti-LDHs-NS自身的失重區間, A-LDHs-1、A-LDHs-2、A-LDHs-5、A-LDHs- NS-1、A-LDHs-NS-2和A-LDHs-NS-5的失重率(即阿司匹林載藥率)分別是5.82%、5.45%、4.93%、17.98%、10.60%和4.99%。

圖2 制備樣品的SEM照片

(a) Ni-Ti-LDHs; (b) A-LDH-1; (c) Ni-Ti-LDHs-NS; (d)A-LDHs-NS-1

Ni-Ti-LDHs與阿司匹林按照物質的量的比1 : 1、1 : 2和1 : 5復合時能分別可負載阿司匹林0.341、0.312和0.287 mmol·g–1。相比投料量1.475、0.738和0.295 mmol·g–1可以發現, 物質的量的比為1 : 5的復合物由于阿司匹林的比例過小, 阿司匹林幾乎全部同Ni-Ti-LDHs結合。另外, 隨著阿司匹林比例的增加, 復合物中負載的阿司匹林的量也隨之上升。

Ni-Ti-LDHs-NS與阿司匹林按照物質的量的比1 : 1、1 : 2和1 : 5復合時能分別負載阿司匹林1.178、0.651和0.291 mmol·g–1。相比投料量1.475、0.738和0.295 mmol·g–1, 物質的量的比為1 : 5的納米片復合物中, 由于所占比例小, 阿司匹林幾乎全部同Ni-Ti-LDHs-NS結合。同樣, 隨著阿司匹林所占比例增加, 復合物中負載的阿司匹林的量也隨之上升。

圖3 樣品的TG-DTG 曲線

(a) Ni-Ti-LDHs; (b) A-LDHs-1; (c)A-LDHs-2; (d) A-LDHs-5; (e) Ni-Ti-LDHs-NS; (f) A-LDHs-NS-1; (g) A-LDHs-NS-2; (h) A-LDHs-NS-5

同Ni-Ti-LDHs相比, Ni-Ti-LDHs-NS能負載更多的阿司匹林, 這可能是因為Ni-Ti-LDHs-NS較Ni-Ti- LDHs有更大的比表面積(圖4示), Ni-Ti-LDHs-NS表面活性基團充分暴露, 更容易與阿司匹林結合。

圖4 樣品的N2吸附–脫附等溫線(SBET指比表面積)

(a) Ni-Ti-LDHs; (b) Ni-Ti-LDHs-NS

2.3 載藥模式分析

FT-IR對于分析化合物骨架結構及作用模式具有重要意義。實驗制備的樣品FT-IR如圖5所示。圖5(b~d)顯示, 與Ni-Ti-LDHs的FT-IR曲線(圖5(a))相比, A-LDHs-1、A-LDHs-2以及A-LDHs-5的FT-IR曲線中均出現了1608.0、1571.6、1452.5、1251.2和1149.1 cm–1等5處新峰。其中1608.0和1452.5 cm–1為苯環的振動峰[20], 1571.6 cm–1為COOH的伸縮振動峰[21], 1251.2 cm–1為C–O–C的振動峰[22], 1149.1 cm–1為O–H的振動峰。這些峰的出現進一步證明了阿司匹林成功地與Ni-Ti-LDHs復合。另外, 復合后的FT-IR曲線中Ni–OH鍵特征峰位置幾乎不變(452.5 cm–1), 但Ti–OH鍵的特征峰(625.8 cm–1)有大約10 cm–1的位移, 說明阿司匹林在Ni-Ti-LDHs上的負載主要是通過與Ni-Ti-LDHs中Ti–OH鍵的相互作用而實現。該結果與之前的報道一致[17]。

圖5(f~h)顯示, 與Ni-Ti-LDHs-NS的FT-IR曲線(圖5(e))相比, A-LDHs-NS-1、A-LDHs-NS-2以及A-LDHs-NS-5的FT-IR曲線中出現了三處新峰, 分別為1458.1、1244.5和1145.5 cm–1。其中1458.1 cm–1為苯環的振動峰, 1244.5 cm–1為C–O–C的振動峰, 1145.5 cm–1為O–H的振動峰。新峰的出現同樣證明了阿司匹林成功地與Ni-Ti-LDHs-NS復合。復合后的FT-IR曲線中Ni–OH鍵和Ti–OH鍵的特征峰均有較大改變, 說明阿司匹林在Ni-Ti-LDHs-NS上的負載主要是通過與其中Ti–OH鍵和Ni–OH的相互作用而實現。另外, 與A-LDHs相比, A-LDHs-NS的FT-IR特征峰中沒有出現COOH的伸縮振動峰, 這可能是Ni-Ti-LDHs-NS表面活性位充分暴露, 更容易與阿司匹林中的COOH相互作用, 作用能力也更強。圖5(h)顯示, 位于1145.5 cm–1的特征峰很弱, 這可能是因為A-LDHs-NS-5中投入的阿司匹林較少, 是其中的OH可能完全與Ni-Ti-LDHs-NS表面相互作用的結果, 阿司匹林與Ni-Ti-LDHs及Ni-Ti- LDHs-NS可能的復合模型如圖6所示。

圖5 A-LDHs與A-LDHs-NS釋放阿司匹林后的FT-IR譜圖

(a) Ni-Ti-LDHs; (b) A-LDHs-1; (c) A-LDHs-2; (d) A-LDHs-5; (e) Ni-Ti-LDHs-NS; (f) A-LDHs-NS-1; (g) A-LDHs-NS-2; (h) A-LDHs-NS-5

2.4 緩釋性能分析

本研究通過配置pH為4.8和7.4的PBS來模擬人體中弱酸性的腫瘤環境與正常生理環境[23]。

阿司匹林在pH=4.8的PBS中于270 nm左右處有最大吸收值。由圖7(a, b)可以看出阿司匹林溶液在270 nm處吸光度值與阿司匹林濃度有良好的線形關系。擬合得出線性方程為:=3.390+0.046 (2= 0.998), 其中為吸光度,為阿司匹林的濃度(g·L–1)。同理, 由圖7(a, b)可知, 阿司匹林在pH=7.4的磷酸緩沖液中最大吸收波長處吸光度值與其濃度有很好的線形關系, 擬合得出線性方程為:= 3.431+0.033 (2=0.997)。圖中阿司匹林的濃度從高到低別是0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125和0.015625 g·L–1。

圖6 阿司匹林與Ni-Ti-LDHs及Ni-Ti-LDHs-NS可能的復合模型示意圖

為了消除Ni-Ti-LDHs及Ni-Ti-LDHs-NS在阿司匹林釋放過程中的溶解對釋放結果的影響, 將50 mg樣品分散在50 mL PBS中, 在相同的釋放實驗條件下, 攪拌過程中取出部分混合液, 經離心去除固體樣品后在紫外–可見吸收光譜中檢測, 結果如圖8所示。Ni-Ti-LDHs和Ni-Ti-LDHs-NS在pH為4.8和7.4的PBS中均無明顯的溶解現象。

阿司匹林在Ni-Ti-LDHs和Ni-Ti-LDHs-NS上的釋放結果如圖9所示。圖9(A(a~c))以及圖9(B(a~c))顯示, A-LDHs-1、A-LDHs-2和A-LDHs-5中的阿司匹林在pH為4.8和7.4的PBS中釋放約20 min后幾乎釋放完全。這可能是阿司匹林與Ni-Ti-LDHs相互作用不強的原因。圖9(A1, B1)顯示, pH為4.8和7.4的PBS中, 阿司匹林從復合物A-LDHs中釋放量與負載量基本一致。

圖7 阿司匹林在pH為4.8和7.4的PBS中的紫外–可見吸收光譜(a, a1)和標準工作曲線(b, b1)

圖8 Ni-Ti-LDHs(a, a1)和Ni-Ti-LDHs-NS(b, b1)在pH為4.8和7.4的PBS中不同時間的紫外–可見吸收光譜

圖9 阿司匹林在pH為4.8(A1, A2)和7.4(B1.B2)的PBS中從復合材料中的釋放曲線

A-LDHs-1 (a), A-LDHs-2 (b), A-LDHs-5 (c), A-LDHs-NS-1 (d), A-LDHs-NS-2 (e), and A-LDHs-NS-5 (f)

與A-LDHs-1、A-LDHs-2和A-LDHs-5相比, A-LDHs-NS-1、A-LDHs-NS-2和A-LDHs-NS-5中阿司匹林的釋放速度明顯減慢。在pH=4.8的PBS中釋放1440 min, A-LDHs-NS-1中的阿司匹林只釋放了15×10–3μmol(圖9(A2(d))), 盡管釋放量與A-LDHs-1相當, 但由于負載的阿司匹林含量比A-LDHs-1大, 即A-LDHs-NS-1中還有一部分阿司匹林沒有釋放出來。在相同的pH下, 不同阿司匹林比例的復合物(A-LDHs-NS)中阿司匹林的釋放速度趨勢與A-LDHs一致(圖9(A2(d~f))與圖9(A1(a~c))相比)。相同復合物(如A-LDHs-NS-1)在不同pH中阿司匹林的釋放速度不同。A-LDHs-NS-1中的阿司匹林在pH=7.4的環境中1440 min的釋放量為13×10–3μmol(圖9B2(d))。

3 結論

本研究制備了阿司匹林-Ni-Ti-LDHs和阿司匹林-Ni-Ti-LDHs-NS復合物。Ni-Ti-LDHs-NS由于其較大的比表面積以及充分暴露的表面活性位, 能夠負載更多的阿司匹林；同時, 阿司匹林中羧酸基團與Ni-Ti-LDHs-NS表面羥基基團之間具有較強的相互作用, 使得負載到其表面的阿司匹林具有較強的緩釋性能。根據模擬人體不同組織的pH環境, 阿司匹林既能在弱酸性腫瘤區緩慢釋放, 又能在正常近中性組織中釋放。

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Aspirin on Ni-Ti-LDHs Nanosheets: Load and Sustained-release

HU Li-Fang, LIU Liu, HE Jie, SUN Zhi-Peng, CHEN Xiao-Ping

(School of Chemical Engineering, Anhui University of Science and Technology, Huainan 232001, China)

Aspirin/layered double hydroxides composite (A-LDHs) and aspirin/layered double hydroxide-nanosheets composite (A-LDHs-NS) were prepared by intercalation and exfoliation-recombination, respectively. Their morphology, drug loading property and drug loading mode of the composites were characterized by XRD, SEM, TG-DTG, and FT-IR. The releasing performances of aspirin from A-LDHs and A-LDHs-NS in the phosphate buffer solutions with different pH conditions were investigated. The results show that the typical lamellar structures are hold in as-prepared LDHs and LDHs-NS. The larger specific surface area (187 m2·g–1) of LDHs-NS, the more aspirins are loaded on its surface, among which the max drug loading is 1.178 mmol·g–1. Its releasing process lasts for more than 1440 min, much longer than 20 min of the control materials, showing excellent sustained-releasing performance. This performance may because of the strong interaction between aspirin and LDHs-NS. Moreover, the sustained releasing performance is stronger at pH 7.4 than that at pH 4.8. All data from this study provides a reference for wider application of this kind of two-dimensional materials in biomedicine.

aspirin; layered double hydroxides nanosheet; drug loading; sustained-release; interaction mode

TQ462

A

1000-324X(2020)02-0165-08

10.15541/jim20190074

2019-02-15;

2019-03-11

國家自然科學基金(21271008)；安徽省高校自然科學基金重點項目(KJ2018A0089)

National Natural Science Foundation of China (21271008); Key Project of Collegiate Natural Science Fund of Anhui Province (KJ2018A0089)

胡麗芳(1990–), 男, 博士, 講師. E-mail: hulf@aust.edu.cn

HU Li-Fang(1990–), male, PhD, lecturer. E-mail: hulf@aust.edu.cn

何杰, 教授. E-mail: jhe@aust.edu.cn

HE Jie, professor. E-mail: jhe@aust.edu.cn