降糖藥物劑型研究進展

莊忠寶，鄒 芳

(1 河北北方學院藥學系，河北 張家口 075000；2 河北北方學院第一附屬醫院呼吸內科，河北 張家口 075000)

糖尿病是一種以血糖濃度高為特征的長期慢性代謝性疾病，常伴有高血壓、高血脂、能量代謝紊亂等并發癥[1]，已經成為全世界共同關注的問題。據統計，截止到2025年，全世界糖尿病患者將達到3.8億人[2]。本文對國內外近些年來治療糖尿病藥物的劑型進行綜述，為后續劑型研發和生產中提供一些參考。

1 常規劑型

1.1 片 劑

片劑是藥物制劑中最常見的劑型之一，以其服用方便、易攜帶和生產成本低等優點而被廣泛使用。羅格列酮歸類于噻唑烷二酮類降糖藥，屬于過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑，是胰島素的增敏劑。研究發現[3]，單獨羅格列酮片給藥組患者和皮下注射諾和銳的基礎上聯合口服格列美脲、二甲雙胍組患者血糖、胰島素抵抗指數和三酰甘油均明顯下降，且前者要優于后者(P<0.01或P<0.05)。如今，中草藥降糖越來越得到世界的青睞，許多化學合成藥物都是以中草藥中某些活性成分作為先導化合物作為基礎而研究的。金芪降糖片[4]有多種活性組分，其中芪總黃酮、黃芪總皂苷、金銀花總有機酸、黃連總生物堿為4個標準組分，因此金芪降糖片具有多組分多靶點協同抗糖尿病的作用。另外，設計速溶、服用方便，口感良好的口服跑泡騰片能夠增加患者服用的順應性[5-6]。

1.2 膠囊劑

膠囊劑也是臨床上常用的劑型之一，以其提高藥物穩定性和能掩蓋不良嗅味等優點而被廣泛應用。研究發現[7]，患者服用益心舒膠囊和脈血康膠囊在改善糖尿病腎病臨床癥狀上明顯優于對照組，治療組三酰甘油、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血沉方程k值、纖維蛋白原、超敏C反應蛋白、胱抑素C、血β微球蛋白、24 h尿蛋白定量均有明顯改善。

1.3 滴丸劑

滴丸劑是將藥物與適當的基質加熱混勻后滴入不相溶的冷凝液中并收縮冷凝而制成的小丸，主要應用于提高難溶性藥物的生物利用度。研究發現[8]，服用芪參益氣滴丸3個月后的患者左室舒張末期內徑、左室舒張末期容積、左室收縮末期容積較對照組明顯降低(P<0.05)，血漿心鈉素水平較對照組降低(P<0.05)，左室射血分數明顯提高(P<0.05)，C反應蛋白水平明顯降低。

1.4 顆粒劑

顆粒劑將藥物與適宜的輔料配合而制成的顆粒狀制劑，因其可以直接吞服、吸收快等優點，而越來越受到患者的青睞。尿毒清顆粒[9-10]能夠有效改善糖尿病腎功能不全患者的腎功能及炎癥水平，且較常規基礎治療的臨床療效更佳，有望提高患者的生活質量。

1.5 膏 劑

膏劑是指選用相宜的基質與藥物通過適宜的方法而制成的膏狀制劑。研究發現[11]，益氣養陰膏方(膏劑)能夠明顯改善糖尿病患者早期腎功能損害的作用，在預防和治療糖尿病早期腎功能損害方面具有重要價值。

1.6 透皮凝膠劑

透皮給藥是指貼于皮膚上，藥物經過皮膚吸收而產生的作用療效的薄片狀制劑。格列美脲是FDA批準的第1個可聯合胰島素使用的口服降糖藥，具有起效快、作用持久等優點。然而其具有半衰期短、胃腸道刺激等缺陷，可通過制備凝膠劑進行改善，以提高生物利用度[12]。

1.7 注射劑

注射劑是指將藥物注入體內的一種給藥方式，在治療糖尿病中主要是針對于胰島素及其類似物。胰島素注射劑通過將胰島素注入皮下，已達到全身的作用效果，可避免蛋白質類藥物被胃酸破壞。然而，長時間給藥患者順應性差等缺陷又限制其在臨床上的應用。另外，注射的不同時間點也回顯著影響治療效果[13]。隨著科技的發展，胰島素注射劑也得到了長足的進步，逐漸開發出了筆試注射器、胰島素泵和噴射注射器系統等[14]。

1.8 其 他

目前，降糖藥物外用制劑也發展的比較迅速，其中包括氣霧劑、噴霧劑粉霧劑、滴鼻劑等等，主要適用于吞咽困難的老人、臥床體位受限者及餐后血糖的控制，用于治療非胰島素依賴型糖尿病患者[15]。如今，在我國中藥依然依然占據很大市場，因此外用制劑也得到了發展，包括散劑、搽劑、涂膜劑等[16]。

2 新劑型

2.1 緩控釋制劑

如今，緩控釋制劑已經成為當下研究非常熱門的劑型之一，它具有緩慢持續給藥、維持血藥濃度恒定、給藥頻率低等優點[17]。

2.1.1 緩釋制劑

二甲雙胍適用于2型糖尿病的治療，尤其適合于肥胖型的糖尿病患者，且聯合用藥后的降糖效果增強。研究發現[18]，服用瑞格列奈聯合二甲雙胍緩釋片的患者治療四周后空腹血糖和餐后2小時血糖水平較治療前明顯降低，降糖作用效果明顯(P<0.05)；治療12周后空腹胰島素及餐后2 h胰島素均較治療前明顯上升(P<0.05或P<0.01)，體質指數較治療前上升。此外，又有研究報道[19]，所制備的胰島素緩釋微膠囊相比于溶液具有明顯的緩釋效果，從而延長了該藥物降糖的時間。

2.1.2 控釋制劑

二甲雙胍控釋片能夠長時間勻速的釋放藥物，可有效維持體內血藥濃度恒定[20]。格列吡嗪控釋片聯合鹽酸二甲雙胍腸溶片[21]具有較好的降糖療效，還能夠顯著降低血脂水平，且藥物安全性好，能夠在臨床上被推廣應用。達美康控釋片聯用甘精胰島素治療2型糖尿病方案有效，能夠減少低血糖發生的概率[22]。

2.1.3 速釋制劑

速釋制劑是一種快速崩解或快速溶解的固體制劑，其具有起效快、吸收充分以及生物利用度高等優點，被應用于治療心血管疾病等突發癥。溴隱亭速釋制劑可改善2 型糖尿病患者的胰島素抵抗，聯用磺酰脲后禁食血漿葡萄糖和糖基化血紅蛋白水平有明顯下降。格列美脲口腔崩解劑[23]是唯一一個被FDA認可的可與胰島素聯用的磺脲類藥物，在口腔中可迅速崩解，藥效發揮迅速，適合于吞咽困難的患者。

2.2 靶向制劑

靶向制劑能夠將藥物選擇性的將藥物濃集于靶器官、靶組織或靶細胞，能夠降低非靶部位的藥物濃度，從而降低藥物對正常細胞或組織的毒性作用。隨著糖尿病病理學的研究深入，應用于糖尿病治療的靶向制劑也得到了突破性進展。

2.2.1 脂質體

胰島素脂質體的構建能很好地將胰島素包裹于脂質體內部，可抵抗胰蛋白酶對胰島素的降解[24]。Agrawal等[25]用層層組裝的方法制備載胰島素的磷脂/膽固醇/硬脂酰胺脂質體，具有相反電荷的電解質雙層包衣的脂質體結構，能夠保持穩定。此外，通過葉酸與聚乙二醇的修飾能夠有助于脂質體穿過胃腸道屏障，糖尿病大鼠服用后可維持18 h的降糖效果。

2.2.2 微 球

微球是由高分子材料制成的一類載體，能夠將藥物包裹以保護藥物免受胃腸道破壞，且具有一定的靶向性。前列地爾微球能夠少早期糖尿病腎病及腎功能正常的臨床糖尿病腎病患者的蛋白尿，并且改善腎功能，而不影響血糖水平，可輔助治療糖尿病腎病[26]。閆彩鳳等[27]以聚乙二醇殼聚糖為載體，通過乳化交聯法制備胰島素微球，所釋放出的胰島素結構保持不變。

2.2.3 納米劑型

納米劑型在實現靶向給藥都表現出了廣闊的前景，成為藥劑靶向領域的研究熱點之一。它們能夠改變藥物在體內的藥動學特征，提高藥物在靶組織中的濃度，從而提高生物利用度、降低毒副作用。藻酸雙酯鈉納米劑型[28]由于分子量小，易于通過人體生物屏障及細胞膜、生物利用度高，可有效治療糖尿病心肌病左室功能不全，其改善微循環功能與陽性對照藥物德納一致，同時降糖效果要優于德納。納米劑型口服給藥后進入胃腸道環境，而腸道是藥物吸收的主要場所，但由于腸粘膜等生物屏障會阻礙藥物吸收，導致生物利用度降低。劉智強等[29]構建黏膜細胞特異性多肽修飾的載胰島素口服納米粒可跨越Caco-2 細胞膜，可克服體內物理屏障，將藥物靶向輸送到病灶組織，且給藥10 h后還能穩定的發揮降血糖作用。

2.2.4 結腸靶向劑型

由于胃液中的pH較低，導致蛋白類的藥物結構易被破壞，而腸道內的pH接近中性，蛋白水解酶活性較低，藥物結構保持穩定，因此，蛋白類藥物結腸靶向定位給藥一直是研究的熱點之一。Rubinstein等[30]以果膠鈣為結腸靶向材料包衣制胰島素片劑，在結腸處被正常菌叢降解而釋放藥物，經糖尿病狗口服顯示，其降血糖效果較好。

2.3 葡萄糖敏感性給藥系統

葡萄糖敏感性自調試給藥系統基于血糖濃度的變化而調控藥物釋放，提高療效和生物利用度，獲得最佳治療效果。目前研究中主要的葡萄糖敏感性給藥劑型包括載有葡萄糖氧化酶體系、載有苯硼酸體系、載有刀豆蛋白A體系[31]，目前還都處于實驗階段，還需進一步研究。雖然現在許多新劑型的問世，但研究尚未成熟，還需進行不斷的改良實驗，研發出安全、有效、低毒、服用方便的制劑，能夠更加有效地治療糖尿病。