西藥中的“君臣佐使”

文/謝雨禮

最近新聞報道二氫青蒿素用于治療紅斑狼瘡，在沉睡十幾年后，可能啟動臨床研究。有人又開始說中藥的偉大勝利。作者以前就說過，青蒿素類似物用于瘧疾也好，現在用于紅斑狼瘡也罷，是100%的西藥。中醫藥是我們的寶貴財富，這話沒錯，但到底如何發揚光大，這個有講究。本人非常推崇以中醫藥的哲學道理來思考西藥的研發。下面就談談西藥中的“君臣佐使”。

聯合用藥，暗合中醫君臣佐使

現在新藥研發，流行復方和聯合用藥，特別是當前熱門的腫瘤免疫療法，聯合用藥幾乎變成主要的方向。聯合用藥其實已經暗合了中醫的君臣佐使。《神農本草經》說：“上藥一百二十種為君，主養命；中藥一百二十種為臣，主養性；下藥一百二十種為佐使，主治病；用藥須合君臣佐使?！边@聽起來十分“哲學”卻又模糊。西藥的聯合用藥則十分具體，可以是兩種作用機制藥物的效果疊加，甚至是相加才有效果（如synthetic lethal），還有就是減低副作用。所以西藥的理論聽起來有邏輯性，容易為“理工”出身的科學家所理解。其實，由于我們對人體生物理解的有限性，這些所謂的作用機制也只是冰山一角，所謂的道理也只是盲人摸象。新藥能不能成功都要經過臨床實踐的證明。而臨床的成功率之低，特別是原創新藥，讓先前的所謂邏輯性變得沒有多少邏輯。因此，如果中藥能夠以臨床數據說話，在理論上沒有必要自卑。

有人說你這是胡說八道，現在大多數西藥都是單個分子，有明確的靶點，作用機制清晰。真是這樣嗎？我們就以大家熟悉的幾個熱門藥物來說說?！吧袼帯卑⑺酒チ趾投纂p胍就不說了，作用靶點和生物活性之廣泛，活生生就是一服中藥。諾華的格列衛是第一個上市的小分子靶向藥物，當時宣稱作用機制是選擇性激酶BCR-ABL抑制劑。隨后的研究發現，格列衛作用的靶點非常多，很多臨床療效來自“脫靶”（off-target），而且其對人體免疫系統也有調節作用。后來的第三代BCR-ABL抑制劑ponatinib，嚴格地說也沒有什么選擇性。僅申報資料中測試的激酶這一項，IC50小于2nm的靶點27個，小于20nm還有30個，小于200nm的13個。這些都在藥物有效濃度作用范圍之內。這些靶點包括常見的抗腫瘤靶點FGFR、PDGFR、FLT、RET、SRC等等。很難說這些對其療效有何貢獻，也很難說誰造成了其最大的一個副作用血栓形成，食品藥品監督管理局一度因此叫停了該藥，加黑框警告后重新上市。阿斯利康的第三代EGFR T790M抑制劑AZD9291用于治療耐藥的非小細胞肺癌成功上市，國內知名度比較高。AZD9291除了抑制EGFR家族的這些靶點比如Her-2和Her-3外，也抑制一系列神經系統受體。這些“脫靶效應”只增加副作用，對療效沒有貢獻嗎？也不一定，別的不敢說，至少有證據表明adenosine受體在腫瘤微環境中發揮調節免疫系統的作用。

再舉個熱門靶點的例子，parp抑制劑。Tesaro的niraparib最近取得了不錯的臨床數據，業界一片歡欣鼓舞。其實parp抑制劑的作用分兩層，一是抑制酶的活性，二是將酶轉錄在DNA上，誰起主要效果還有爭論。另外一個值得注意的地方是，這些parp抑制劑，除talazoparib外，臨床劑量都比較大，比如niraparib和veliparib，這些化合物對parp家族的tankyrase也有抑制作用。而tankyrase是Wnt信號通路中重要的調節分子，也是抗腫瘤的重要靶點。后續的parp抑制劑，能否重復先行者的故事，沒有想象中的這么樂觀。這些還只是討論了已知的“脫靶”活性，至于那些潛在靶點，那就只有天知道了。

藥物代謝的復雜性

單分子藥物的復雜性還體現在藥物代謝上。我們知道體內起作用的不一定是原形藥物，比如我們耳熟能詳的重磅藥物氯吡格雷和奧美拉唑，活性成分都是代謝產物。而更多情況下，是原形藥物和代謝產物的復方在起作用。最近，有個開發T790M抑制劑的朋友說，T790M的化合物活性和AZD9291差不多，但代謝半衰期更長，因此體內活性應該更好。我提醒他AZD9291的半衰期可能沒有可比性，這個藥物的去甲基代謝產物的活性，比原形藥物更好。這些代謝產物在血漿中的暴露濃度比原形藥物低，但半衰期更長。

關于代謝，再舉個例子。吉利德的PI3Kδ抑制劑idelalisib治療白血病和其他實體腫瘤，本來被寄予厚望，可惜臨床效果不理想而且副作用嚴重，吉利德最近停止了幾項聯合用藥的臨床試驗。Infinity的類似物duvelisib臨床三期數據也不理想。因此有人就得出PI3K不是一個好靶點。然而，我們從代謝的角度上審視一下idelalisib，可能會認為得出這樣的結論為時過早。Idelalisib的一個氧化代謝產物MA30，在人體血漿濃度中占到62%，遠高于原形藥物。隨后研究發現，代謝產物MA30對PI3K沒有抑制作用，但是高效抑制一個不常見的激酶Ste20-like kinase (SLK)。為數不多的基礎研究表明，SLK作用于微管，調節細胞骨架的重組，在細胞凋亡、生長、移動和發育中都發揮重要作用。抑制SLK，不利于腫瘤細胞凋亡，但也可能抑制腫瘤細胞的轉移。SLK在正常細胞中的作用也十分重要。現在問題來了，我們所看到的idelalisib的臨床效果和副作用，到底是PI3K還是SLK在起作用，還是都有？它們誰是君，誰是臣？我們如何評價PI3K這個靶點，只有等到后續的PI3K抑制劑臨床數據出來，以及我們對這兩個靶點的人體生物學原理有深入的理解，才能得出比較明確的結論。

AZD9291神經系統受體的作用靶點

“團結”起來治病救人

雖然西藥是單分子藥物，但必定作用于眾多的靶點。進入人體，又化作眾多的代謝產物，每個代謝產物又作用于眾多的靶點。這我們還只是說了人本身，別忘了，人是與微生物共生的。這些藥物還會作用于微生物，被微生物代謝，代謝產物和微生物本身又會反作用于人體，如何考察這些作用，已超出我的想象力。因此，在某種意義上，西藥也是一服君臣佐使的中藥，最后都得依靠臨床數據說話。那現在的藥物發現理論就沒有用了嗎？顯然不是。雖然我們對科學的理解是冰山一角，但確實可以指導我們實踐。比如化學中的親電和親核理論一定是正確的嗎，不見得，但可以指導我們設計化學反應，預測性還挺強。中醫藥是經驗科學，但不等于不能擁抱現代科學理論。比如，中藥不可能有具體的靶點，但可以看細胞的基因表達指紋（transcriptional signature）。這項技術在小分子藥物發現中就得到了應用。哈佛大學科學家通過比對雷公藤紅素處理的基因表達指紋，發現了具有類似減肥作用的新分子。中醫藥需要敞開胸懷，擁抱現代科學。

不管什么藥，能治病的就是好藥。中西藥沒有必要對立，而是應該團結在“治病救人”這一共同目標的周圍。中藥要多吸收現代科學，西藥要多用中藥的哲學道理思考。希望我們能融合中西藥的精髓，探索一條不同的新藥研發途徑，造福全人類。（謝雨禮博士，畢業于南開大學化學系，獲得中國科學院上海藥物研究所的博士學位，在哥倫比亞大學從事博士后研究工作。2017年4月，創辦蘇州偶領生物醫藥有限公司，致力于創新化藥的研究和開發。）