丙氨酰谷氨酰胺對胰腺癌切除術后患者免疫功能及血Gln、尿L/M比值的影響*

牛 旭,劉 靖,張冬茜

(1.首都醫科大學附屬北京潞河醫院普外科，北京 101199；2.首都醫科大學附屬北京同仁醫院普外科 100730；3.河北省唐山市人民醫院普外科 063001)

近年來，由于環境惡化和人們不良生活習慣導致包括癌癥在內的多種慢性疾病發病率呈現逐年上升的趨勢。其中胰腺癌作為分化程度及病死率均較高的惡性腫瘤之一，嚴重影響著患者的生存質量[1]。由于該病發病較為隱匿，因此，多數患者確診時即為中晚期，需要手術切除進行治療，而患者術后常喪失部分代謝功能導致營養狀態和自身免疫降低[2]，進一步影響了患者的預后[3]。有研究表明，我國胰腺癌患者5年相對生存率僅約7.2%[4]，因此，為延長患者生存周期，改善患者的營養狀態，提升患者的免疫功能，胰腺癌切除術后的干預治療是近年來臨床關注的熱點。繼往相關研究發現，對患者進行腸外營養支持，能一定程度上改善患者的營養不良狀態，提升機體免疫功能[5-6]，丙氨酰谷氨酰胺(Ala-Gln)是常用的腸外營養補充成分，為此作者在常規腸外營養支持下聯合Ala-Gln對胰腺癌切除術后患者進行治療，旨在觀察其對免疫功能和腸道通透性的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回歸性研究。本研究通過首都醫科大學附屬北京潞河醫院醫院倫理委員會審核批準。選取2018年6月至2020年12月首都醫科大學附屬北京潞河醫院院收治的110例胰腺癌患者的臨床資料為研究對象，患者年齡30～70歲，平均(49.92±8.55)歲，男59例，女51例。納入標準：(1)患者年齡大于或等于18歲；(2)具有腹部脹滿、上腹疼痛、食欲不振等臨床表現，符合《中國胰腺癌綜合診治指南(2018版)》對胰腺癌的相關診斷標準[7]；(3)患者進行部分胰腺切除術治療。排除標準：(1)不符合上述納入標準的患者；(2)行全胰腺切除、繼往糖尿病病史、高血壓病史、營養不良病史、心腦系統疾病、其他重要器官器質性病變的患者；(3)內分泌功能障礙、凝血和造血功能異常的患者；(4)合并嚴重感染、術后胰瘺的患者；(5)術前3個月及術后存在影響本研究指標的藥物(生長抑素類似物、烏斯他汀等)的患者；(6)存在淋巴轉移、其他原發性癌癥、生存周期預計不足6個月的患者；(7)妊娠期或哺乳期的女性患者。按照患者采取的治療方式分不同為觀察組和對照組，每組55例。觀察組：男30例，女25例，平均年齡(50.13±7.53)歲，平均病程(6.24±1.53)個月；胰癌31例，腺泡細胞癌9例，導管細胞癌10例，黏液性囊腺癌5例；TNM分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期37例，Ⅲ期5例。對照組：男29例，女26例，平均年齡(49.07±8.02)歲，平均病程(6.05±1.38)個月；胰癌32例，腺泡細胞癌9例，導管細胞癌10例，黏液性囊腺癌4例；TNM分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期37例，Ⅲ期6例。兩組患者在性別、年齡、癌癥類型、病程和臨床分期等方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。所有患者及家屬均知情同意本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1治療方法

所有患者均由同一醫療團隊進行治療和相關指標的評估審查。兩組患者術后均進行禁食、常規對癥治療和支持治療，同時給予腸外營養支持，即建立靜脈通道后，采用微量泵勻速泵入氨基酸、葡萄糖、脂肪乳、電解質、維生素、礦物質等，并控制熱量配方為30 kcal·kg-1·d-1，連續給予4 d。觀察組患者在上述基礎上給予Ala-Gln注射液(華瑞制藥有限公司，國藥準字H20053409，100 mL：20 g)50 mL，加入250 mL復方氨基酸注射液靜脈滴注，每天1次，連續給藥4 d。

1.2.2觀察指標

分別于患者術后1、5 d進行觀察指標測定。采集空腹外周靜脈血7 mL，EDTA抗凝管-80 ℃儲存，采用自動分析儀檢測外周血總淋巴細胞計數(TLC),3 000 r/min離心分離，采用高效液相色譜法測定血漿谷氨酰胺(Gln)水平，采用分光光度法測定血漿二胺氧化酶(DAO)水平，采用免疫比濁法測定血清免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgM水平。于患者清晨排尿后給予患者乳果糖∶甘露醇(10∶5)溶液50 mL，并叮囑患者30 min內不可飲水，2 h內不可進食，收集患者6 h后的尿液，加入2%硫柳汞，采用高效液相色譜法測定尿乳果糖/甘露醇(L/M)比值。記錄兩組患者術后7 d血糖達標時間(禁食期間血糖為6.0～8.0 mmol/L)、胰島素使用量、治療期間的不良反應、并發癥發生情況。記錄兩組患者住院期間死亡事件的發生情況。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者術后1、5 d免疫功能指標比較

術后1 d兩組患者外周血Gln、TLC及血清IgA、IgG、IgM水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與術后1 d比較，術后5 d觀察組患者外周血Gln及血清IgA、IgG、IgM水平均明顯升高(P<0.05)，且觀察組患者外周血Gln、TLC及血清IgA、IgG、IgM水平均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；對照組患者上述指標術后1、5 d比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者術后1、5 d免疫指標比較

2.2 兩組患者術后1、5 d腸道通透性指標比較

術后1 d兩組患者尿L/M比值和血漿DAO水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。與術后1 d比較，術后5 d觀察組患者尿L/M比值差異無統計學意義(P>0.05)，血漿DAO水平明顯降低(P<0.05)；對照組患者尿L/M比值、血漿DAO水平均明顯升高且高于觀察組患者，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者術后1、5 d腸道通透性相關指標比較

2.3 兩組患者血糖控制情況比較

術后7 d兩組患者血糖達標時間、胰島素使用量比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者血糖控制情況比較

2.4 兩組患者治療期間不良反應及臨床結局比較

兩組患者主要不良反應為脂肪瀉、腹脹、腹痛、腸外營養支持相關肝病等，未見患者因并發癥導致的休克、死亡等事件發生，其中觀察組患者治療期間不良反應率明顯低于對照組(23.64%vs.41.82%,χ2=12.017，P<0.001)。兩組患者院內疾病全因素病死率比較，差異無統計學意義(5.45%vs.7.25%,χ2=1.032，P=0.695)，見表4。

表4 兩組患者治療期間不良反應及臨床結局比較[n(%),n=55]

3 討 論

胰腺作為人體最重要的分泌腺之一，具有內分泌和外分泌功能，參與人體的消化、血糖調控等多種生理功能。胰腺癌患者切除部分胰腺組織后，腺體分泌功能受損，常出現胰島素和胰酶分泌量降低，造成患者術后出現高血糖、胰島素抵抗等情況[8]，嚴重者可影響患者的胰腺外分泌功能，不利于術后機體的營養功能和手術恢復[9]。此外，繼往臨床對消化系統類癌腫手術術后需執行嚴格的禁食，雖然規避了消化道出血、高血糖等風險事件的發生率，但同時也進一步影響了患者機體的營養狀況，因此臨床中常給予患者一定的營養支持，為機體提供必要的能量和微量元素[10-11]。但長期腸外營養支持，并不利于患者的術后消化機能恢復，容易出現胃腸黏膜萎縮、腸道通透性增高等情況[12-14]，增加誘發全身炎性反應的概率。因此，在給予患者腸外營養支持提升患者營養狀態的同時，還應注意改善免疫功能及消化道黏膜情況，避免內毒素的吸收或腸道菌群移位造成的炎性反應[15]。

Gln作為糖代謝的中間產物，不僅能刺激胰島細胞的分泌，可促進肝糖原合成和抑制脂肪氧化分解[16]，同時作為淋巴與腸道黏膜上皮細胞的代謝主要來源，對增加黏膜厚度、維持腸黏膜結構和功能、影響免疫蛋白分泌等方面均具有影響[17]。目前國內也有研究證實，Ala-Gln的合理運用在多種癌癥術后治療中具有調節機體炎癥水平、維持免疫應答反應、增加免疫力等方面具有積極意義[18-20]，但鮮有Ala-Gln對腸道影響的相關報道，因此，本研究對此進行了驗證。

本研究結果顯示，通過Ala-Gln干預治療4 d后，在術后5 d對兩組患者血清免疫指標進行比較，兩組患者均較術后1 d有所改善，但觀察組患者外周血Gln、TLC水平及血清IgA、IgG、IgM水平均明顯高于對照組(P<0.05)，說明給予Ala-Gln治療的觀察組患者免疫功能情況更好，這可能是Gln能糾正負氮平衡，同時能促進機體蛋白質的合成，并為機體淋巴細胞、單核細胞及巨噬細胞提供能量，提升免疫細胞的代謝活性，進而增加了淋巴細胞數量和Ig的水平，增強免疫功能[17]。同時結果顯示，觀察組患者尿L/M比值與術后1 d比較，差異無統計學意義(P>0.05)，血漿DAO水平明顯降低(P<0.05)；而對照組患者尿L/M比值、血漿DAO水平明顯升高且高于觀察組患者(P<0.05)，說明觀察組患者腸道通透性降低，腸道黏膜的屏障保護功能得到了較好的保障。這與Ala-Gln水解后生成的Gln，為腸道黏膜細胞提供代謝能源，利于嘧啶、嘌呤的合成從而促進了小腸上皮細胞的分裂增殖，利于腸道黏膜的修復和提升抗氧化能力，有效減少了患者腸道上皮細胞的凋零，進而維持了腸道平衡，甚至降低了通透性[21]。而DAO作為腸上皮絨毛細胞細胞質的高活性內酶，在腸黏膜受損時會導致血液檢出水平升高[22]，觀察組DAO水平維持穩定進一步說明了Ala-Gln的使用利于維護患者的腸道通透情況。此外，術后觀察組患者的不良反應發生率明顯低于對照組(P<0.05)，而兩組患者的血糖達標時間、胰島素使用量、院內疾病全因素病死率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，說明使用Ala-Gln不會影響患者的血糖控制情況，甚至可以改善患者營養支持治療期間的不良反應情況。

綜上所述，本研究認為Ala-Gln注射液治療能維持胰腺癌切除術后患者血漿Gln水平，提升患者的免疫功能，同時可維持腸道通透性且安全性良好，利于患者術后的恢復。