玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療早產兒視網膜病變的研究進展

彭 琴，王俊勇，劉秋平

0 引言

早產兒視網膜病變(retinopathy of premature，ROP)，是一種發生在早產兒未成熟視網膜的血管增殖性眼病，1942年由Terry[1]首次描述該疾病，它是國內外嚴重的兒童致盲性眼病。ROP的病變包括從血管增殖到出血滲出以及瘢痕牽拉導致的視網膜脫離。血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)不僅在正常的血管生成中發揮重要作用，而且對ROP的發展也至關重要，Lashkari等[2]研究記錄到了ROP 4期玻璃體腔內大量升高的VEGF水平。近年來，玻璃體腔注射VEGF抑制劑已經證明了可以顯著降低新生血管反應，因此玻璃體腔注射VEGF抑制劑為ROP的治療開辟了新的途徑[3]。本文從治療指征、藥物篩選、注射部位、給藥劑量、療效觀察以及并發癥幾個方面對玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ROP進行綜述總結，以期為臨床治療提供一些幫助。

1 治療指征

隨著對ROP的研究和認識的加深，關于ROP的治療指征也在不斷調整。2003年，ETROP(Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group)建議1型ROP和閾值ROP需要治療[4]。2006年美國兒科學院的治療建議是需要對1型ROP患兒進行治療。其中1型ROP為Ⅰ區存有附加病變(plus)的任一期以及不伴隨附加病變的3期病變，Ⅱ區伴附加病變的2期或3期病變。而2013年美國兒科學會早產兒視網膜病變診療指南[5]提出的治療指征更加詳細，包括：(1)Ⅰ區可見附加病變的任何階段ROP或無附加病變的3期ROP，Ⅱ區可見附加病變的2期或3期ROP；(2)閾值ROP。以上情況一旦發現，需要盡快在72h內對可治療的病變區域進行治療，以降低發生視網膜脫離的風險。我國目前關于ROP治療指征主要依據我國2014年ROP篩查指南，確診閾值病變或者是1型閾值前病變之后，應盡可能在72h內接受治療，無治療條件要及時轉診[6]。以上所介紹的治療指征并沒有明確指出玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ROP的治療指征，綜合目前國內外關于玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ROP的相關研究報道，我們可以發現確診閾值病變或1型閾值前病變的早產兒，均可考慮該項治療方案。此外玻璃體腔注射抗VEGF藥物還可以聯合視網膜激光光凝或玻璃體切除術治療4、5期的ROP[7-10]。

2 藥物篩選

臨床上應用的VEGF抑制劑包括哌加他尼鈉、貝伐單抗、雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普。經美國FDA認證可用于成人新生血管性眼病[如年齡相關性黃斑變性(ARMD)]的有雷珠單抗和阿柏西普。除雷珠單抗外，其他抗VEGF藥物都沒有明確地說明具有治療早產兒視網膜病變的適應證(屬于超適應證用藥)，目前國內外報道的臨床工作中治療ROP的抗VEGF藥物主要有哌加他尼鈉、貝伐單抗、雷珠單抗和康柏西普。

哌加他尼鈉(pegaptanib,商品名macugen)，于2004-12成為第一個獲得美國FDA批準用于治療眼部新生血管性疾病的抗VEGF藥物，是一種VEGF RNA適配體，能特異性與VEGF165結合，阻斷其生物活性，且不影響其他VEGF異構體的活性。用于治療所有類型的新生血管性ARMD。pegaptanib的批準代表了藥物開發的一個里程碑，它是第一個成功開發出人類治療劑的適配體，0.3mg是FDA批準用于臨床的劑量[7,11-12]。

貝伐單抗(bevacizumab,商品名avastin)，分子量148kD。2004-02獲得美國FDA批準，聯合5-FU治療轉移性結腸癌，它是一種重組的人源化單克隆IgG1抗體,可與所有已知的VEGF異構體結合,通過抑制其生物學活性,從而阻止血管滲漏以及新生血管的形成[3,13-14]。

雷珠單抗(ranibizumab,商品名lucentis)，分子量48kD，是第二代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段Fab部位(recombinant humanized anti-gen-binding fragment，rhuFab)，對VEGF的所有亞型均有較強的親和力，能夠迅速且長期封閉VEGF-A，從而減少血管內皮細胞增殖和降低血管通透性，抑制新生血管生成，修復血-視網膜屏障。該藥已在國內外多個國家(美國、歐洲、日本、中國)批準上市，2010年在我國已獲批準應用于在濕性(新生血管性)ARMD的臨床應用[15]。

康柏西普(conbercept，商品名郎沐)，分子量為141.7kD，為我國自主研發的含有VEGF受體1和2胞外段的融合蛋白，能夠與VEGF高親和力結合進而發揮效應。于2013-12被中國食品藥品監督管理局批準用于治療新生血管性ARMD。目前已在美國開展ARMD治療的3期臨床試驗。conbercept可阻斷VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C和PlGF的所有同種型，其對VEGF-A和它的亞型具有高結合親和力并且在玻璃體腔中具有較長的半衰期[16-18]。

3 注射部位

臨床上常規成人玻璃體腔注藥的注射部位是睫狀體平坦部，即角膜緣后3.5～4mm，雖然早產兒玻璃體腔注藥的注射部位也是選擇睫狀體平坦部，但是由于早產兒眼球仍處于發育的階段[19]，且早產兒的晶狀體為球形，因此對早產兒進行玻璃體腔注藥選擇的進針位置及方向與成人有所不同。Shah等[20]主張于角鞏膜緣后1.0mm處使用30G注射針頭經睫狀體冠狀部垂直于球面進針注入抗VEGF藥物,而Travassos等[21]認為在角鞏膜緣后1.5mm處進針。因此，角鞏膜緣后1.0～1.5mm均可以作為ROP玻璃體腔注藥的進針部位。

4 給藥劑量

通常給藥劑量需要考慮玻璃體腔容積及眼球的代償程度等多個因素，結合目前所有的使用抗VEGF藥物治療ROP的研究報道來看，絕大多數是按照不同藥物的成人劑量的一半劑量給藥。Autrata等[12]研究中使用玻璃體腔注射pegaptanib(0.3mg/0.02mL)聯合激光治療ROP，可降低1型ROP嬰兒視網膜脫離的風險。

貝伐單抗的給藥劑量，多為單眼單次注射0.625mg/0.025mL。Mintz-Hittner等[3]的一項多中心試驗中，嬰兒被隨機分配接受雙側玻璃體腔注射貝伐單抗(0.625mg/0.025mL)或常規激光治療,結果表明玻璃體腔注射貝伐單抗單藥治療對ROP Ⅰ區3期病變更有效。Travassos等[21]報道了3例玻璃體腔注射貝伐單抗在AP-ROP患者中的解剖變化,劑量為0.75mg作為單藥治療或較差眼的補充治療，在24h內所有注射眼均顯示出異常血管的退化及虹膜血管擴張的減輕。Wallace等[22]于2015-05/2016-09對61例單眼或雙眼1型ROP早產兒進行了一項1期劑量降級研究，10～14例嬰兒的一眼接受0.25mg玻璃體腔注射貝伐單抗治療，如果成功，則將下一組嬰兒的劑量降低至0.125mg，然后為0.063mg，最后為0.031mg，治療4wk后，發現0.25mg的11眼中有11眼，0.125mg的14眼中有14眼，0.063mg的24眼中有21眼，0.031mg的9眼中有9眼獲得了成功，在此1期研究中，當貝伐單抗的劑量低至0.031mg時在9眼中仍然有效。

雷珠單抗的給藥劑量，多為單眼單次注射0.25mg/0.025mL。Huang等[23]回顧性分析了診斷為1型ROP并接受玻璃體腔注射雷珠單抗(0.25mg/0.025mL)作為主要治療方法的嬰兒，在最后一次訪視時，有278眼(98.2%)未發生視網膜脫離，有5眼(1.8%)發生視網膜脫離。Mota等[9]的一項病例報告中，2例AP-ROP早產兒接受聯合激光光凝和玻璃體腔注射雷珠單抗(0.3mg/0.03mL)治療。Stahl等[24]的一項試驗篩選了出生體質量小于1500g且符合視網膜病變治療標準的嬰兒，并平均隨機分配患者接受單側玻璃體腔注射雷珠單抗0.2mg或雷珠單抗0.1mg或激光治療，研究結果顯示在ROP的治療中，雷珠單抗0.2mg可能優于激光治療，與激光治療相比，其眼部不良預后更少，并且24wk安全性可接受。Chen等[25]報道了72眼(37例患者)，玻璃體腔注射貝伐單抗(0.625mg)或雷珠單抗(0.25mg)治療1型ROP，隨訪至1歲，貝伐單抗組中除1眼對治療沒有反應而接受了光凝治療，其余均沒有出現復發。

康柏西普成人推薦的玻璃體腔注藥治療劑量是0.5mg/0.05mL，Jin等[26]進行了一項玻璃體腔注射康柏西普(intravitreal injection of conbercept, IVC)或雷珠單抗(intravitreal injection of ranibizumab,IVR)治療ROP的一系列病例回顧性研究，IVC組給藥量為0.25mg/0.025mL，IVR組劑量為0.25mg/0.025mL，結果表明康柏西普和雷珠單抗對ROP的治療均有效。Cheng等[27]開展的一項臨床試驗研究表明0.15mg IVC對Ⅱ區2期或3期伴有附加病變的ROP有效，并在隨訪期間沒有出現不良的眼部反應。

5 療效觀察

近年來，隨著玻璃體內注射抗VEGF藥物廣泛應用于治療眼內新生血管性疾病，并且取得了良好的臨床效果，使得抗VEGF藥物的應用范圍逐步擴大，臨床上已有很多關于玻璃體腔注射抗VEGF藥物成功治療ROP的相關報道。Mintz-Hittner等[3]認為玻璃體腔注射抗VEGF藥物能夠減少對視網膜結構的破壞，尤其是對位于后極部的病變，能夠預防視野缺損，促進周邊部位視網膜血管化，且操作便捷、時間短，安全性好，術后眼部副作用小。Quiroz-Mercado等[13]進行了一項試驗，將接受貝伐單抗治療的ROP患者分為3組進行玻璃體注射：第一組，對常規治療無反應的4a或4b ROP期患者；第二組，ROP閾值患者由于視網膜的可視性差難以用常規療法治療；第三組是高危閾值前或閾值ROP的患者，納入的13例ROP患者的疾病程度較治療指征更為嚴重。結果18眼中有17眼發現了新生血管退化，1眼4a ROP期患者玻璃體內注射后自發發生視網膜復位，沒有嚴重的眼部或全身不良反應。Sanker等[28]通過回顧三項試驗，結果表明玻璃體內注射貝伐單抗降低了兒童時期高度近視的風險。Li等[29]進行的一項Meta分析納入了10項研究,比較抗VEGF治療和激光治療1型和閾值ROP的療效，結果顯示抗VEGF治療的再治療發生率與激光治療相比顯著增加，而眼部并發癥的發生率和近視度數卻顯著下降。綜合以上的相關研究報道來看，單獨或聯合使用玻璃體腔注射抗VEGF治療ROP，短期來看絕大部分是有效的，而長期的療效觀察需要更多的時間。

6 并發癥

玻璃體腔注射抗VEGF治療ROP的并發癥主要分為兩部分：一部分是抗VEGF藥物的相關并發癥，另一部分則是玻璃體腔注射操作的相關并發癥。VEGF在早產兒的生長發育過程中有著重要的作用，而在使用玻璃體腔注射VEGF抑制劑治療ROP的過程中，藥物注射至玻璃體腔內后彌散至血液循環當中，全身性副作用難以避免，由于不同藥物的半衰期不同、劑量使用的差異以及早產兒本身的異質性，導致系統性延遲效應難以評價，且臨床上關于嚴重的全身副作用報道較少。目前關于此類藥物相關的全身副作用主要有：血壓急性升高、心肌梗塞、腦血管意外等,但其發生率都較低。Wu等[30]研究報告了在玻璃體腔注射貝伐單抗治療ROP后1d內出現低血壓的雙胞胎早產兒，在接受藥物治療之前，他們的臨床狀態穩定且相似，注射藥物劑量、注射程序和術前用藥均相同，然而雙胞胎其中之一出現了低血壓3d，雖然與貝伐單抗相關的低血壓已在產品信息中描述(發生率7%～15%)，但這是玻璃體腔注射貝伐單抗治療ROP誘發低血壓的首例病例報告。抗VEGF藥物玻璃體腔注射操作的并發癥主要包括細菌性眼內炎、球結膜出血、玻璃體積血、孔源性視網膜脫離、牽拉性視網膜脫離、葡萄膜炎、一過性眼內壓升高等。Honda等[31]研究發現1例妊娠23wk出生，出生體質量為598g的Ⅰ區3期ROP女嬰，在10周齡時進行視網膜激光光凝，盡管有足夠的激光光凝治療，但血管增殖仍然進一步發展，右眼發生部分牽拉性視網膜脫離(4a期ROP)；在14周齡時進行玻璃體腔注射0.4mg貝伐單抗，術后2d發現纖維血管膜的血管成分退化，并發生急性纖維化，環形纖維血管膜向心收縮，導致部分牽拉性視網膜脫離惡化，纖維血管膜的收縮在玻璃體腔注射貝伐單抗7d后進展，并導致視網膜后部的漏斗狀視網膜脫離。雖然國內外的研究報道中關于玻璃體腔注射抗VEGF治療ROP的并發癥相對較少，但是在進行這項治療時仍然需要謹慎操作以及長期的術后隨訪。

7 小結

隨著對ROP疾病認識的不斷加深，不難發現在嚴格把握好治療指征的情況下，針對ROP的不同階段采取個體化抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療是比較安全有效的。然而由于藥物本身抑制VEGF水平，抑制新生血管生成的同時也延遲了周邊視網膜繼續正常發育，術后需要更長時間的隨訪。而玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療對全身情況的影響，需要更多大規模的、觀察時間更長的臨床研究去探索。