利妥昔單抗抑制PBC患者免疫反應，但對改善其乏力無效

毛雨晴 陸倫根

原發性膽汁性膽管炎(Primary biliary cholangitis)，原名為原發性膽汁性肝硬化，是一種以肝內膽汁淤積為主要特征的自身免疫性肝病，可緩慢進展為肝纖維化、肝硬化甚至肝衰竭。目前PBC的一線治療藥物是熊去氧膽酸(UDCA)[1]。30%～40%對熊去氧膽酸不敏感的患者可選用二線治療藥物奧貝膽酸，一種法尼醇X受體(FXR)激動劑，或非特異性過氧化物酶體增殖相關受體(PPAR)激動劑苯扎貝特。此外，生物制劑如利妥昔單抗也逐漸應用于PBC的治療[3]。

利妥昔單抗是一種與CD20抗原結合的單克隆抗體，能依賴補體和抗體介導的細胞毒作用，消耗B淋巴細胞，減少自身抗體分泌，從而抑制免疫反應，目前已有效應用于治療多種自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡及自身免疫溶血性貧血等。但利妥昔單抗對PBC的治療是否有效，仍存在爭議[4]。

乏力是PBC患者獨特的癥狀之一，約50%患者會感到乏力和衰弱，極大程度影響其生活質量。Jones等完成的一項單克隆抗體利妥昔單抗改善PBC乏力癥狀的Ⅱ期隨機安慰劑對照試驗的研究成果顯示，利妥昔單抗對改善PBC患者的乏力癥狀無效。作者在患有衰弱性乏力的PBC患者中發現肌肉生物能量異常和無氧閾值降低。隨著運動而增加的肌肉酸中毒和停止運動后肌肉酸中毒恢復能力受損與抗線粒體抗體(AMA)有關，后者是PBC的診斷依據之一，能直接拮抗線粒體丙酮酸脫氫酶復合物(PDC)的E2亞基。PDC可以將線粒體內的丙酮酸合成為三羧酸循環底物乙酰輔酶A，是連接細胞糖酵解通路與線粒體三羧酸循環的關鍵。作者推測PBC患者體內產生的AMA與線粒體中PDC-E2亞基的相互作用可能損害PDC和線粒體有氧呼吸功能。因此，利妥昔單抗消耗CD20+B細胞可能會停止AMA的產生，糾正肌肉細胞中受損的線粒體呼吸，從而改善PBC患者的乏力[5]。

該研究發現，利妥昔單抗治療組和安慰劑對照組患者乏力評分差異沒有統計學意義。但利妥昔單抗對CD20+B細胞的減少是有效的，這種作用在3個月和6個月后出現，然后逐漸消失。因此，作者認為利妥昔單抗有效調節免疫，但對改善PBC患者乏力癥狀無顯著作用。該研究可能存在一些不足：(1)研究人員只是隨機抽取了單中心73%預先計劃的PBC患者。但需要分析的信息量巨大，顯然不容易將 “乏力試驗系統”轉移到其他中心，因此多中心研究存在難度；(2)目前尚不清楚早期和晚期PBC患者對利妥昔單抗是否有不同的反應；(3)其他慢性免疫介導性疾病如干燥綜合征、類風濕關節炎或多發性硬化癥等患者也有乏力癥狀，其機制難以用PBC特異的抗PDC抗體與線粒體PDC-E2相互作用來解釋。因此PBC患者的乏力癥狀可能還存在其他機制，目前尚不清楚[6]。

Robert等在14例UDCA抵抗的PBC患者中，應用2 000 mg利妥昔單抗(每次1 000 mg，間隔2周)隨訪72周。發現利妥昔單抗顯著降低PBC患者血清中堿性磷酸酶、IgM及AMA抗體水平，但患者乏力癥狀在12個月內均無明顯改善[7]。另一項隨機對照研究認為，利妥昔單抗治療PBC患者非常安全，沒有觀察到明顯不良反應。利妥昔單抗治療組和安慰劑對照組肝功能有顯著差異，但在3個月時兩組乏力評分差異并沒有統計學意義[8]。

Tsuda等研究發現，利妥昔單抗治療36周后能有效改善PBC患者血清堿性磷酸酶水平及血清中炎癥因子水平，包括血清總IgG、IgM、IgA水平及抗線粒體自身抗體 (AMAs) IgA和IgM水平較基線明顯下降。因此推測利妥昔單抗通過耗竭記憶B細胞，降低血清AMA水平，同時增加Treg細胞，通過調節細胞因子改善PBC患者的臨床癥狀，為UDCA應答不完全的患者提供治療方法。但沒有提到對PBC患者乏力癥狀的研究[9]。

因此，利妥昔單抗對抑制PBC患者免疫反應，降低血清IgG、AMA等自身抗體及堿性磷酸酶水平有治療作用，但對改善PBC患者乏力無顯著效果。PBC患者的乏力機制復雜，有待進一步研究。