胰腺移植治療終末期糖尿病研究進(jìn)展

王芳菲，呂少誠，賀 強(qiáng)

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 肝膽外科，北京 100020

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球糖尿病成人患者(20 ～ 79 歲)從2000 年的1.51 億，到2017 年的4.25 億，增加了近2 倍[1]。胰腺移植是治療糖尿病的有效手段，可保證持久的胰島素非依賴性，防止糖尿病并發(fā)癥的惡化。截至2010 年12 月，全球已向國(guó)際胰腺移植登記機(jī)構(gòu)(International Pancreas Transplant Registry，IPTR)報(bào)告了35 000 多例胰腺移植，其中美國(guó)有24 000 多例，美國(guó)以外有11 000 多例[2]。我國(guó)自1982 年完成首例胰腺移植，截至2016 年底，共完成400 余例胰腺移植，2017 年和2018 年我國(guó)連續(xù)兩年胰腺移植均超過100 例[3]。本文就胰腺移植進(jìn)行總結(jié)與分析，闡釋了胰腺移植是治療終末期糖尿病的最佳治療手段。隨著新型強(qiáng)效免疫抑制劑的臨床應(yīng)用及移植術(shù)式的日趨成熟，近年來胰腺移植再度興起，我國(guó)新一輪胰腺移植快速發(fā)展時(shí)期已經(jīng)來臨。

1 胰腺移植的歷史背景

胰腺移植是在有血管的器官移植中，唯一一個(gè)不用來挽救生命的，而是起到穩(wěn)定或防止因Ⅰ型糖尿病并發(fā)癥破壞靶器官的作用。胰腺移植可根據(jù)移植部位分為全胰腺移植，不同范圍的胰節(jié)段移植或連同十二指腸的胰十二指腸移植，與腎共同的胰-腎聯(lián)合移植。1966 年12 月，美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)院Kelly、Lillehei、Merkel、Idezuk 4 位外科醫(yī)師給2 名腎功能衰竭生命垂危的糖尿病病人做了首次胰-腎移植術(shù)，開啟了臨床胰腺移植術(shù)的新紀(jì)元[4]。1966 - 1986 年，國(guó)際胰腺移植登記處共收到932 例糖尿病患者的1 001 次胰腺移植報(bào)道，總的1 年胰腺存活率為35%，患者1 年存活率為75%。胰腺移植術(shù)的問題比較復(fù)雜，開始時(shí)免疫抑制劑缺乏且技術(shù)不成熟，移植成功率較低，難以作為糖尿病療法廣泛應(yīng)用。隨著1983 年環(huán)孢素A(CsA)的問世和技術(shù)的逐漸進(jìn)步，胰腺移植取得了較快的發(fā)展。到1990 年6 月15 日，全球胰腺移植累計(jì)已達(dá)2 639 例次，移植胰腺1 年存活率為56%，患者術(shù)后1 年存活率為85%左右。到1997 年底，全球已行胰腎聯(lián)合移植7 559 例次，單獨(dú)胰腺移植2 260 例次，其移植效果已達(dá)到其他大器官移植的水平[5]。截至2010 年12 月31 日，胰腺移植已超過35 000 次。目前胰腺移植已于各個(gè)國(guó)家開展，截至2016 年僅美國(guó)開展的胰腺移植已超過50 000 次，患者及移植胰腺術(shù)后1 年存活率分別超過95%和83%，早期結(jié)果是十分理想的[6]。

2 胰腺移植受供者的選擇

胰腺移植受者一般須符合以下條件：1)年齡18 ～ 45 歲；2)胰島素依賴型糖尿病，且患者依從性差，不能按時(shí)注射胰島素；3)不穩(wěn)定的糖尿病，頻繁出現(xiàn)低血糖癥狀危及生命；4)進(jìn)行性糖尿病神經(jīng)、血管并發(fā)癥或視網(wǎng)膜病變；5)繼腎移植后的胰腺移植者，血清肌酐水平應(yīng)＜221.0μmol/L(2.5 mg/dL)，并已行手術(shù)6 個(gè)月以上[7]。由于受者是從使用注射胰島素的危險(xiǎn)變?yōu)閼?yīng)用免疫抑制的危險(xiǎn)，因此胰腺移植并不適用于所有的糖尿病患者，目前主要局限于一些已接受免疫抑制藥物的患者。如糖尿病伴腎衰竭接受腎移植，受者使用一次高劑量的免疫抑制劑即可；并且胰腺的排斥反應(yīng)監(jiān)測(cè)相對(duì)困難，腎的排斥反應(yīng)較胰腺更易發(fā)生，當(dāng)來自同一供體的胰腺、腎同時(shí)移植時(shí)，即能從腎監(jiān)測(cè)排斥的發(fā)生[8]。

尸體胰腺供者須符合以下條件：1)腦死亡；2)年齡10 ～ 55 歲；2)無急性胰腺炎，腺體水腫、血腫、脂肪浸潤(rùn)或硬化等；3)無1 型糖尿病、胰腺疾病、十二指腸或胰腺手術(shù)史、脾切除、惡性腫瘤、傳染病血清學(xué)陽性(獲得性免疫缺陷綜合征、乙型和丙型肝炎)、慢性肝病等；4)無長(zhǎng)期酒精濫用史。由于尸體胰腺供體短缺，也采用活體胰腺供者。活體胰腺移植供者一般須符合以下條件：1)若為親屬供胰，要求供體年齡至少比患者患糖尿病時(shí)年齡大10 歲，且患者糖尿病的病程至少大于10 年，其家庭成員無糖尿病患者；2)糖耐量試驗(yàn)應(yīng)為正常；3)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)不能大于40 kg/m2[9]。

3 胰腺移植的常用手術(shù)方式

胰腺移植最常用三種手術(shù)方式：胰腎聯(lián)合移植(simultaneous pancreas-kidney transplantation，SPK)、腎移植后胰腺移植(pancreas after kidney transplantation，PAK)以及單純胰腺移植(pancreas transplantation alone，PTA)。SPK、PAK 主 要 適 用于糖尿病合并腎功能衰竭患者，PTA 主要適用于頻發(fā)危及生命的急性代謝并發(fā)癥的糖尿病患者，如酮癥酸中毒、低血糖昏迷及胰島素抵抗等[10]。SPK 為目前最主流的胰腺移植方式，其患者術(shù)后5 年生存率、移植胰腺術(shù)后5 年存活率皆明顯優(yōu)于PAK 和PTA(93% vs 91% vs 78%，73% vs 65% vs 53%)[11]，SPK 受者術(shù)后10 年移植腎存活率明顯優(yōu)于單純接受腎移植的糖尿病合并終末期腎病受者(66% vs 47%)。2003 年美國(guó)埃默里大學(xué)(Emory University)移植中心報(bào)道了借助供者髂動(dòng)脈搭橋、供體腎和胰腺均置于同一側(cè)的新的手術(shù)方式[12]，其要點(diǎn)：在獲取供者器官的同時(shí)取一側(cè)髂內(nèi)、髂外及髂總動(dòng)脈，即所謂的“Y”形髂動(dòng)脈，手術(shù)時(shí)先移植腎，將供腎動(dòng)脈與“Y”形髂動(dòng)脈的髂內(nèi)動(dòng)脈端端吻合，而“Y”形髂動(dòng)脈的髂總動(dòng)脈端與受者髂外動(dòng)脈行端側(cè)吻合，開放腎血流；再移植胰腺，將包含腹腔干及腸系膜上動(dòng)脈共瓣的腹主動(dòng)脈袖片與“Y”形髂動(dòng)脈的髂外動(dòng)脈行端端吻合，供胰的門靜脈與受者門靜脈或下腔靜脈端側(cè)吻合，十二指腸與受者回腸側(cè)側(cè)吻合，完成胰腺移植[13]。該術(shù)式后來歷經(jīng)演進(jìn)，逐漸成熟，并在國(guó)內(nèi)許多中心應(yīng)用推廣，如天津市第一中心醫(yī)院移植中心、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院器官移植中心等[14]。同側(cè)移植術(shù)式有一定優(yōu)點(diǎn)：1)可以為受者保留另外一側(cè)髂血管；2)動(dòng)脈旁路移植后減小了移植胰腺動(dòng)脈吻合的難度；3)縮短了手術(shù)耗時(shí)及移植胰腺冷缺血時(shí)間；4)降低了胰腺的動(dòng)脈壓，更符合生理；5)腔靜脈回流相較于髂靜脈回流壓力更低，減少了靜脈并發(fā)癥。

近年來胰島細(xì)胞移植也逐漸增多，甚至逐漸取代了胰腺移植。但人單獨(dú)移植胰島細(xì)胞仍存在限制，因?yàn)殡y以獲得和處理足夠的胰島細(xì)胞[15]。胰島細(xì)胞的移植具有一定優(yōu)勢(shì)：胰島細(xì)胞能輕易從臍靜脈插管進(jìn)入受體門靜脈，無需大手術(shù)，并且胰島細(xì)胞能冷凍保存，已有能處理胰島細(xì)胞使其免疫原性減少的潛在方法[16]。國(guó)際胰腺移植登記處相關(guān)報(bào)道表明，2005 年25 例使用單胰島輸注的患者5 年胰島素獨(dú)立性為50%，其中接受者均為低BMI。2007 年報(bào)告了14 名患者移植后3 年胰島素獨(dú)立性為57%。雖然胰島移植的長(zhǎng)期效果不如實(shí)體器官移植，但胰島移植的并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)更低，為再次移植提供了可能[17]。幾種常用的胰腺移植手術(shù)的適應(yīng)證、禁忌證、優(yōu)勢(shì)和風(fēng)險(xiǎn)，見表1。

表1 常用的胰腺移植手術(shù)的適應(yīng)證、禁忌證、優(yōu)勢(shì)和風(fēng)險(xiǎn)

4 胰腺移植術(shù)后常見并發(fā)癥

胰腺移植術(shù)后常見并發(fā)癥包括移植物丟失、急性或慢性排斥反應(yīng)、血管血栓形成、胰腺炎、感染、瘺管和出血等。PAK 和PTA 以排斥反應(yīng)為主要并發(fā)癥，其中10% ～ 20%的術(shù)后并發(fā)癥需要再次開腹進(jìn)行探查[18]。手術(shù)并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素包括腹膜透析時(shí)間較長(zhǎng)、供體或受體的BMI ＞28 kg/m2、供者或受者年齡＞45 歲、保存時(shí)間＞20 h、再次移植以及既往腹部手術(shù)史等[19]。Barbas 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，SPK 術(shù)后1 年內(nèi)80%的患者出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，其中27%表現(xiàn)為單純胰腺移植物的排斥反應(yīng)，因排斥反應(yīng)而丟失移植物高達(dá)20%。診斷胰腺移植物排斥反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)是血清肌酐(SPK)升高、淀粉酶(膀胱引流)降低和血清脂肪酶水平升高，胰腺活檢(超聲引導(dǎo)穿刺)是診斷移植物排斥反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)。

胰腺移植經(jīng)膀胱引流易導(dǎo)致嚴(yán)重的泌尿和代謝并發(fā)癥，10% ～ 25%胰腺移植的患者膀胱引流需轉(zhuǎn)換為經(jīng)由腸道的外源性引流[21]。代謝性并發(fā)癥主要是尿液中水分和碳酸氫鈉流失導(dǎo)致的代謝性酸中毒和脫水，應(yīng)充分補(bǔ)液、糾酸[22]。腸漏為胰腺移植腸道引流較嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可危及生命，其發(fā)生率為5% ～ 58%，大部分在術(shù)后即刻出現(xiàn)。早期腸漏主要由于缺血再灌注受損，其潛在危險(xiǎn)因素包括較長(zhǎng)的冷缺血時(shí)間、十二指腸創(chuàng)傷、再灌注后胰腺炎、腹腔感染等[23]。

感染性并發(fā)癥是死亡的主要原因。最常見的病因是細(xì)菌感染，尿路和腹壁是最易受影響的部位。接受胰腺移植的患者由于使用了抗淋巴細(xì)胞血清作為免疫抑制劑，有很高的巨細(xì)胞病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，平均發(fā)病率為25%。早期診斷感染類型，特別是真菌感染并合理應(yīng)用抗生素、抗真菌藥物和抗病毒藥物，是治療成功的基礎(chǔ)[24]。

5 胰腺移植術(shù)后免疫抑制劑的使用

胰腺移植術(shù)后的免疫抑制劑應(yīng)用方案可分為誘導(dǎo)和維持免疫抑制兩種[25]。大多數(shù)胰腺移植中心都使用抗淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫抑制方案，使用的免疫抑制劑包括多克隆抗體(如抗淋巴細(xì)胞球蛋白、抗胸腺細(xì)胞球蛋白)、單克隆抗體(如OKT3)、長(zhǎng)效抗IL-2 受體抗體(舒萊)等，皆具有安全性高，不良反應(yīng)程度輕的優(yōu)勢(shì)，且有助于提高移植成功率[26]。維持免疫抑制治療多采用三聯(lián)用藥的方案，即由鈣神經(jīng)素阻滯劑(CsA 或FK506)、激素和抗代謝藥物三者組成。其中FK5o6 較CsA 更能有效防止排斥反應(yīng)的發(fā)生，且可提高移植物的存活率與受體的生存率，F(xiàn)K506 或雷帕霉素聯(lián)合霉酚酸酯已經(jīng)成為目前胰腺移植維持免疫抑制的主要方案[27]。隨著時(shí)間的推移，各種免疫抑制用藥方案陸續(xù)推出，他克莫司聯(lián)合霉酚酸酯的免疫抑制方案目前應(yīng)用最廣泛，近5 年來在80%以上的SPK及20%以上的PTA 中得到應(yīng)用，且此方案有助于預(yù)后的改善[28]。

6 胰腺移植的療效

張磊等[29]對(duì)2016 年9 月- 2018 年8 月40 例采用同側(cè)SPK 術(shù)式的受者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間6 ～29 個(gè)月，38 例受者取得較好的臨床療效，2 例受者術(shù)后死于重癥肺炎。術(shù)后3 個(gè)月、6 個(gè)月、12個(gè)月和24 個(gè)月時(shí)受者的平均血肌酐水平分別為107μmol/L、102μmol/L、107μmol/L 和110μmol/L，肌酐清除率分別為64 mL/min、67 mL/min、64 mL/min和63 mL/min，空腹血糖分別為4.6 mmol/L、 5.1 mmol/L、4.6 mmol/L 和5.2 mmol/L，糖化血紅蛋白為4.8%、5.4%、4.9%、5.2%。受者及移植胰腺術(shù)后1 年和2 年累積存活率均為92%。無重大外科并發(fā)癥，所有外科并發(fā)癥經(jīng)對(duì)癥處理后均獲得滿意效果，所有受者均未切除移植物。34 例受者術(shù)后3 d 內(nèi)血糖可降至正常水平，其余6 例受者血糖降至正常的時(shí)間為術(shù)后7 d 內(nèi)，均擺脫胰島素依賴。Drognitz等[30]研究表明，胰腎聯(lián)合移植的患者術(shù)后5 年、10 年存活率可達(dá)81%和67%，而單純胰腺移植的患者術(shù)后5 年、10 年存活率可達(dá)73%和60%，且患者術(shù)后的長(zhǎng)期生活質(zhì)量較好。

7 胰腺移植展望

隨著技術(shù)的不斷提升，器官移植必將成為未來難治性、不可逆或終末期疾病的主要治療手段，胰腺移植也將成為較理想的治療Ⅰ型糖尿病的手段。胰腺移植術(shù)后患者的糖化血紅蛋白水平，對(duì)糖原的合成、低血糖的調(diào)節(jié)能力皆可恢復(fù)正常，還改善了脂肪代謝和胰島素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)代謝能力，并且血糖恢復(fù)正常有助于維持糖尿病腎并發(fā)癥的穩(wěn)定，甚至逆轉(zhuǎn)此類疾病，因此其對(duì)于糖尿病的長(zhǎng)期療效十分肯定[31]。然而，由于手術(shù)復(fù)雜、供體短缺、術(shù)后排斥反應(yīng)等方面的問題限制了胰腺移植的普及和發(fā)展，手術(shù)方案及免疫抑制劑的應(yīng)用方案仍有待改善[32]。相比之下，臨床胰島移植技術(shù)要求簡(jiǎn)單，僅通過注射方式來完成移植，手術(shù)創(chuàng)傷小，安全性好[33]。經(jīng)過40 余年的努力，臨床胰島移植技術(shù)逐漸成熟，其長(zhǎng)期療效已經(jīng)逐漸接近胰腺移植，提示胰島移植已經(jīng)從實(shí)驗(yàn)性治療階段過渡成為臨床治療難治性糖尿病的常規(guī)治療手段。也許在未來的糖尿病治療中，胰島移植將逐步取代胰腺移植作為主要治療手段。