1例利奈唑胺致INR升高的報道及文獻學習

姜威，張文銳，王相峰，宋燕青

(吉林大學第一醫院藥學部，吉林 長春 130021)

華法林主要經肝藥酶CYP2C9代謝，而利奈唑胺主要經非酶途徑代謝，兩者合用時不存在藥動學的相互作用，且利奈唑胺的蛋白結合率較低(31%)，不會影響華法林的蛋白結合能力。利奈唑胺藥品說明書中明確提及兩藥聯合應用時不會產生相互作用，無需進行劑量調整，且目前國內尚無兩藥相互作用的個案報道。筆者在臨床實踐中發現有患者在使用利奈唑胺后，國際標準化比值(INR)有輕度上升趨勢，通過查閱國外相關報道，發現利奈唑胺與華法林存在潛在的相互作用，現報道如下。

1 病史摘要

1.1 基本信息

患者，女，75歲，無過敏史，因“反復發熱1月余”，門診擬“發熱待查”收治入院。

1.2 現病史

患者13年前行二尖瓣、主動脈瓣瓣膜置換術，術后長期口服華法林。患者1月余前無明顯誘因出現發熱情況、無畏寒寒戰、無頭暈頭痛、無肌肉酸痛、無腹痛腹瀉、無惡心嘔吐、無尿頻尿急尿痛。當地醫院查血：抗核抗體1∶1 000，抗Ro52陽性；血培養、尿培養陰性，考慮自身免疫性疾病所致的發熱，給予甲潑尼龍口服(24 mg，1次/d)，患者仍間斷有發熱情況，門診以“發熱待查”收治我科。1月余前出現黑便，目前大便已轉黃。

1.3 既往病史及用藥史

患者13年前行二尖瓣、主動脈瓣瓣膜置換術，長期服用華法林2.5 mg、1次/d，高血壓10年余，非洛地平緩釋片5 mg、1次/d降壓治療，糖尿病10余年，未規律服用降糖藥，靜脈曲張病史，未予特殊治療。

1.4 入科診斷

診斷內容：(1)發熱待查(感染性？免疫性？)；(2)干燥綜合征；(3)高血壓病；(4)糖尿病；(5)二尖瓣換瓣術后；(6)主動脈瓣換瓣術后；(7)心房顫動；(8)腎結石；(9)腎囊腫；(10)結腸多發息肉。

2 治療經過

患者發熱待查，入科后完善輔助檢查明確診斷。第1天，體溫：36.8 ℃，查INR：1.59，凝血酶原時間：18.2 s，凝血酶時間：18.1 s，CRP：26.26。初始給予美羅培南針500 mg、3次/d抗感染，羥氯喹片200 mg、2次/d和甲潑尼龍片8 mg、1次/d進行干燥綜合征治療，華法林2.5 mg、1次/d進行抗凝治療，阿托伐他汀片20 mg、 睡前口服穩定斑塊治療，門冬胰島素12 U、3次/d和甘精胰島素針8 U、1次/d降糖治療，泮托拉唑40 mg、1次/d護胃治療。第3天，夜晚體溫最高達39.2 ℃，查INR：1.65，凝血酶原時間：18.8 s，凝血酶時間：18.3 s，肺部CT：兩側胸腔少量積液，心臟術后改變。同時考慮患者老年女性，年齡>65 a，近1個月內有住院史，且本次住院病情復雜，病情嚴重，不能排除耐藥革蘭陽性菌感染可能，給予利奈唑胺經驗性抗感染治療。第8天，患者體溫37.2 ℃，INR：3.14，凝血酶原時間：33.7 s，凝血酶時間：18.8 s，藥師建議給予華法林減量至1.25 mg、1次/d治療，同時密切監測INR。第9天，體溫：36.8 ℃，CRP：5.73，患者癥狀好轉，要求出院，建議定期監測INR，定期復查。

3 分析與討論

2013年，《華法林抗凝治療中國專家共識》指出“華法林的目標INR值應控制在2.0～3.0的范圍內，這一范圍可以使華法林獲得最佳抗凝效果的同時降低出血風險”[1]。本文患者13年前行二尖瓣、主動脈瓣瓣膜置換術，術后長期口服華法林，定期監測INR，自述INR控制在2左右，住院第3 天給予利奈唑胺治療，第8天測得INR由之前的1.59升高至3.14。影響華法林抗凝作用的因素有很多。有研究表明，當患者在發熱狀態時，可能會使維生素K拮抗劑的代謝減少、維生素K1依賴性凝血因子清除增加等機制增強華法林的作用，導致INR升高[2]。該患者住院之前反復發燒，INR均控制在目標范圍內，排除INR升高與發熱有關。同時，華法林主要經肝臟代謝，肝功能不全會提高患者對華法林的敏感性，該患者入院期間第1天、第2天檢查均顯示肝功能正常，排除肝功能不全對INR的影響，同時排除食物對INR的影響，臨床藥師鎖定很可能是藥物相互作用導致的，從用藥時間順序上臨床藥師懷疑INR的升高可能與利奈唑胺相關。

華法林是S-和R-消旋異構體的混合物，前者代謝活性較強，華法林主要依賴S-華法林代謝[3]。S-華法林主要被CYP2C9代謝，R-華法林主要被CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19代謝。利奈唑胺葡萄糖注射液藥品說明書明確寫明：利奈唑胺不是細胞色素酶P450(CYP450)的誘導劑，不會顯著改變主要由CYP2C9進行代謝的(S)-華法林的藥動學性質。兩藥合用無須改變給藥方案。

華法林通過抑制維生素K環氧化物還原酶而阻止維生素K在肝臟內合成凝血因子，從而發揮其抗凝作用。查閱國內文獻，尚無利奈唑胺導致華法林INR升高的相關報道。國外個案報道顯示[4]，16名在接受華法林治療的患者同時使用利奈唑胺后，INR從3.74增加到4.06；利奈唑胺給藥前后華法林的平均劑量有顯著差異，從3.23 mg/d降至2.69 mg/d，該研究認為利奈唑胺對華法林有潛在的相互作用，并推測這種結果可能是利奈唑胺通過降低維生素K的水平來增強華法林的作用。同樣，Sakai等[5]報道，在6例心臟相關手術后恢復的患者中，有5例在接受利奈唑胺治療后，PT-INR升高。他們認為這個結果可歸因于華法林和利奈唑胺之間可能的潛在藥物相互作用，他們也支持利奈唑胺可能通過影響維生素K的合成，進而影響華法林作用的假設。有報道稱利奈唑胺可以降低雙歧桿菌產生維生素K的活性，認為患者INR的升高很可能與利奈唑胺有關[6]。

目前，臨床上普遍認為抗菌藥物通過以下5種機制影響華法林的抗凝作用[7]：(1)長期使用抗菌藥物，導致腸道菌群失衡，引起內源性維生素K生成減少； (2)服用抗菌藥物導致消化不良，進而引起維生素K吸收減少；(3)肝受體對華法林的敏感性增加；(4)華法林的血清白蛋白結合位點發生置換；(5)抑制或誘導CYP2C9、CYP3A4的活性。楊瑞等[8]研究結果表明，在影響華法林抗凝作用的眾多藥物中，抗菌藥物居于首位。

華法林與諸多藥物存在相互作用，臨床藥師應警惕潛在的藥物相互作用對華法林的影響，尤其說明書中未記載的藥物相互作用。當利奈唑胺與華法林同時使用時，臨床藥師應提示醫生兩藥可能存在潛在的相互作用，應密切監測INR，及時調整華法林的劑量，規避不良反應的發生，為臨床合理用藥保駕護航。